Freie Leichtkette

Es gibt zwei Typen von freien Leichtketten, Typ κ ("kappa") und Typ λ ("lambda"). Eine geringe Menge freier Leichtketten ist normalerweise im Blutplasma bzw. -serum nachweisbar. Die Plasmahalbwertzeit freier Leichtketten ist gering, sie beträgt nur etwa 2 bis 6 Stunden.

Freie Leichtketten können auch im Urin bestimmt werden. Der Nachweis monoklonaler freier κ- oder λ-Leichtketten im Urin wird als Bence-Jones-Proteinurie bezeichnet.

Freie Leichtketten im Liquor dienen als Marker einer intrathekalen Immunglobulinsynthese, vergleichbar mit dem Delpech-Lichtblau-Quotienten oder den oligoklonalen Banden. Zur besseren Beurteilung kann der κ-FLC-Index berechnet werden.

Die Bestimmung der freien Leichtketten erfolgt bei:

• Verdacht auf Multiples Myelom
• Monitoring bei bekanntem Myelom
• Verdacht auf AL-Amyloidose
• Verdacht auf Leichtkettennephropathie
• Diagnostik der intrathekalen Immunglobulinsynthese

Die quantitative Bestimmung der freien Leichtketten erfolgt in der Regel turbidimetrisch oder nephelometrisch. Darüber hinaus ist auch eine Bestimmung mittels ELISA möglich. Die Ergebnisse der verschiedenen Testanbieter sind stark methodenabhängig.

Qualitativ lassen sich freie Leichtketten in der Regel mittels Immunfixationselektrophorese (IFE) nachweisen. In der Serumeiweißelektrophorese (SPE) bzw. Urineiweißelektrophorese (UPE) – beide sowohl als Gelelektrophorese als auch als Kapillarzonenelektrophorese möglich – stellen sich freie Leichtketten häufig nicht dar.

Für die Labordiagnostik wird 1 ml Serum benötigt. Die Bestimmung der freien Leichtketten im Urin kann im ersten Morgenurin, im Spontanurin oder im 24h-Urin erfolgen. Bei der Bestimmung der freien Leichtketten im Liquor sollte parallel eine Serumprobe abgenommen werden, da die Liquorkonzentration zur Serumkonzentration in Bezug gesetzt werden muss.

Alle im Folgenden genannten Referenzbereiche und Cut-off-Werte sind methodenabhängig. Ausschlaggebend ist der vom bestimmenden Labor angegebene Referenzwert.

Die Referenzbereiche sind test- und laborabhängig. Typische Werte sind:

• κ-Leichtketten: 3,3–19,4 mg/l
• λ-Leichtketten: 5,7–26,3 mg/l

Aus beiden Werten kann der κ/λ-Quotient berechnet werden. Er ist dimensionslos und liegt normalerweise zwischen 0,26 und 1,65.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollten eGFR-adaptierte Werte für den κ/λ-Quotienten verwendet werden:^[1]

• eGFR 45–59: 0,46–2,62
• eGFR 30–44: 0,48–3,38
• eGFR < 30: 0,54–3,30

• Kappa-Leichtketten: < 32,9 mg/l (Median: 4,54 mg/l)
• Lambda-Leichtketten: < 3,79 mg/l (Median: 0,74 mg/l)
• Kappa/Lambda-Quotient: 1,4–6,2

Für freie κ-Leichtketten im Liquor gibt es keinen universellen Referenzbereich. Üblicherweise werden die freien Kappa-Leichtketten im Liquor und Serum bestimmt und zur Albuminkonzentration im Liquor und Serum in Bezug gesetzt. Das Ergebnis wird als κ-FLC-Index (Kappa-Free-Light-Chain-Index) bezeichnet.

• Entscheidungsgrenze: κ-FLC-Index ≥ 6,1^[2]

Die Sensitivität und Spezifität des κ-FLC-Index für die Diagnose einer Multiplen Sklerose (MS) ist vergleichbar mit der Sensitivität und Spezifität der oligoklonalen Banden für diese Fragestellung. Nach den 2024 revidierten McDonald-Kriterien kann ein erhöhter κ-FLC-Index als quantitative Alternative zu Liquor-spezifischen oligoklonalen IgG-Banden verwendet werden.

Die Messung der freien Leichtketten im Serum ist Teil der Labordiagnostik bei monoklonalen Gammopathien. Zusammen mit der Serumeiweißelektrophorese und der Immunfixationselektrophorese ist sie Bestandteil der Paraproteindiagnostik des Multiplen Myeloms und Teil sowohl der nationalen als auch internationalen hämatologischen Leitlinien.

Beim Multiplen Myelom (sowie dessen Vorläufern und verwandten Erkrankungen) wird ein pathologisches, monoklonales Paraprotein produziert. Monoklonal bedeutet in diesem Zusammenhang, dass das Paraprotein von einem entarteten Plasmazellklon produziert wird, der von einer einzelnen Ursprungszelle abstammt.

In etwa 70 bis 75 % der Fälle handelt es sich bei diesem Paraprotein sowohl um freie Leichtketten als auch um intakte Immunglobuline. Unter Umständen (bei ca. 15 bis 20 % der Fälle) wird aber auch nur wenig oder gar kein intaktes Immunglobulin produziert, sondern ausschließlich freie Leichtketten. In 5 bis 10 % der Fälle lässt sich nur ein intaktes Immunglobulin als Paraprotein nachweisen. Sehr selten (1 bis 2 % der Fälle) werden weder intakte Immunglobuline noch freie Leichtketten als Paraprotein von dem Zellklon ausgeschieden. Somit entsteht nicht immer ein typischer M-Gradient in der Serumeiweißelektrophorese oder eine Bande in der Immunfixationselektrophorese. Bei Verdacht auf eine monoklonale Gammopathie sollte man deshalb Serumproteinelektrophorese, Serumimmunfixation und die Bestimmung der freien Leichtketten im Serum kombinieren. Kein einzelnes Verfahren kann ein Multiples Myelom sicher ausschließen.

Da freie Leichtketten im Vergleich zu intakten Immunglobulinen nur eine kurze Halbwertszeit im Serum haben, lässt sich die Tumoraktivität bzw. das Ansprechen auf eine Therapie durch die Bestimmung der freien Leichtketten zeitnah kontrollieren.

Zu beachten ist, dass eine Plasmazelle immer nur ein bestimmtes Immunglobulin produziert. Deshalb ist der Leichtketten-Typ einer Zelle bzw. eines Klons entweder vom Typ Kappa oder Lambda, aber nie von beiden (Isotyp-Exklusion).

Bei einem Patienten ohne monoklonale Gammopathie und mit gesunder Nierenfunktion liegt Kappa zu Lambda im Serum etwa im Verhältnis 1 zu 2 vor. Für den Kappa/Lambda-Quotienten ergibt sich somit bei Patienten ohne eine monoklonale Gammopathie ein Referenzbereich von 0,26–1,65. Bei einer monoklonalen Gammopathie liegt in der Regel eine der freien Leichtketten in höherer Konzentration vor. Die erhöhte freie Leichtkette wird als "involviert" bezeichnet, wohingegen man die normal konzentrierte oder ggf. erniedrigte freie Leichtkette "nicht involviert" nennt.

Durch die Bildung des Kappa/Lambda-Quotienten erhält man einen Marker für die Klonalität der Erkrankung. Eine Erhöhung des Quotienten spricht für eine Beteiligung der freien Leichtkette Kappa, eine Erniedrigung für eine Beteiligung der freien Leichtkette Lambda.

Um die Bildung eines kleinen Dezimalbruches zu vermeiden, wenn die involvierte Leichtkette vom Typ Lambda ist, kann statt des Kappa/Lambda-Quotienten der Quotient involvierte Leichtkette/nicht involvierte Leichtkette (iFLC/uFLC-Ratio) gebildet werden.

Ein Quotient aus involvierter und nicht involvierter freier Leichtkette von ≥ 100 ist im Rahmen der sog. SLiM-CRAB-Kriterien ein myelomdefinierendes Ereignis, sofern die Konzentration der involvierten freien Leichtkette mindestens 100 mg/l beträgt. Zusammen mit dem Nachweis von mindestens 10 % klonaler Plasmazellen im Knochenmark ist er ein Kriterium zur Diagnosestellung eines Multiplen Myeloms.

Eine Erhöhung beider Typen von freien Leichtketten ohne Verschiebung des Kappa/Lambda-Quotienten ist kein Hinweis auf eine monoklonale Gammopathie. Dies kann zum Beispiel bei einer Niereninsuffizienz auftreten, wenn die Ausscheidung der freien Leichtketten im Urin vermindert ist und dadurch die Konzentration im Serum gleichmäßig ansteigt.

Eine weitere Variante, die freien Leichtketten zu beurteilen, ist eine Differenzbildung. Hierbei wird von der Konzentration der involvierten freien Leichtkette die Konzentration der nicht involvierten, freien Leichtkette abgezogen. Diese Berechnung wird weniger stark von Schwankungen der nicht involvierten, "normalen" freien Leichtkette beeinflusst als der Quotient. Das Ergebnis wird als dFLC bezeichnet und wird für die Beurteilung des Therapie-Ansprechens verwendet.