Ipatasertib
Englisch: ipatasertib
Definition
Ipatasertib ist ein niedermolekularer Inhibitor der Proteinkinase B, der zu den sogenannten AKT-Inhibitoren, einer Untergruppe der Serin/Threonin-Kinase-Hemmer, zählt. Sein Einsatz in der Therapie von Brust- und Prostatakrebs ist derzeit (2022) Gegenstand klinischer Forschung.
Chemie
Ipatasertib ist ein substituiertes Cyclopenta[d]pyrimidin. Die Struktur weist eine Amid- beziehungsweise peptidanaloge Gruppe auf und ist leicht basisch.
Die Summenformel lautet C24H32ClN5O2. Die molare Masse beträgt 458 g/mol.[1]
Wirkmechanismus
Ipatasertib wirkt durch eine Hemmung der Proteinkinase B, die auch als AKT (RAC-Alpha serine/threonine-protein kinase) bezeichnet wird. Der PI3K/Akt-Signalweg ist für die Entwicklung von Zytostatikaresistenzen in Tumoren relevant. Die Resistenzen beziehen sich sowohl auf klassische Zytostatika als auch auf Hormonantagonisten. Durch Ausschaltung dieses Signalwegs kann Ipatasertib die T-Zell-vermittelte Immuntherapieresistenz verhindern.[2]
Aufgrund der Hemmung der oben genannten Enzyme kann Ipatasertib die Proliferation der Krebszellen und eine Metastasierung beeinflussen.[3]
Indikation
Ipatasertib wird für die Therapie verschiedener Krebsarten angewandt. Es sind klinische Studien durchgeführt worden, die den Einsatz bei Brust- und Prostatakrebs untersucht haben. Die Verabreichung erfolgt stets in Kombination mit einem anderen Zytostatikum.
Studien
In einer Phase-I-Studie wurde die maximale tolerierbare Dosis einer Monotherapie mit Ipatasertib als 600 mg/d bestimmt. Als maximal verabreichte Dosis in Kombination mit Abirateron und Prednisolon wurden 400 mg/d bestimmt. Unter den angegeben Dosierungen wurde die Therapie gut vertragen.[4]
Eine Phase-Ib-Studie hat die Verträglichkeit von Ipatasertib in Kombination mit anderen Zytostatika untersucht; die genaue Zusammensetzung der Therapie unterschied sich in den vier Studienarmen. Häufige Nebenwirkungen waren Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit und Müdigkeit, wobei eine exakte Zuordnung der Symptome zu Ipatasertib oder dem jeweils kombinierten Medikament schwierig ist. Nebenwirkungen, die spezifisch Ipatasertib zugeordnet werden konnten, waren Hautausschlag, Durchfall und Hyperglykämie. Bei Koadministration mit Enzalutamid, einem CYP3A4-Induktor, waren die Plasmaspiegel von Ipatasertib um 50 % verringert, was eine Verstoffwechselung über dieses Enzym nahelegt.[5]
Phase-II-Studien kamen zu dem Ergebnis, dass der Einsatz von Ipatasertib die antitumorale Wirkung einer Chemotherapie verbessert. Untersucht wurden die Kombination aus Ipatasertib/Abirateron bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom sowie die Kombination Ipatasertib/Paclitaxel bei metastasiertem, dreifach negativem Mammakarzinom.[6][7]
Darüber hinaus laufen derzeit (2022) fünf Phase-III-Studien mit Ipatasertib.[8]
Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.
Quellen
- ↑ Ipatasertib in der pubchem-Datenbank, abgerufen am 28.04.2020
- ↑ Ipatasertib auf arznei-news.de, abgerufen am 28.04.2020
- ↑ Jabbarzadeh Kaboli et al. Akt-targeted therapy as a promising strategy to overcome drug resistance in breast cancer - A comprehensive review from chemotherapy to immunotherapy, Pharmacol Res. 2020 Apr 12;156:104806, abgerufen am 29.04.2020
- ↑ Doi T. et al. Phase I study of ipatasertib as a single agent and in combination with abiraterone plus prednisolone in Japanese patients with advanced solid tumors, Cancer Chemother Pharmacol. 2019 Aug;84(2):393-404, abgerufen am 29.04.2020
- ↑ Isakoff Sj et al. Antitumor activity of ipatasertib combined with chemotherapy: results from a phase Ib study in solid tumors, Ann Oncol. 2020 May;31(5):626-633, abgerufen am 29.04.2020
- ↑ de Bonos JS. et al. Randomized Phase II Study Evaluating Akt Blockade with Ipatasertib, in Combination with Abiraterone, in Patients with Metastatic Prostate Cancer with and without PTEN Loss, Clin Cancer Res. 2019 Feb 1;25(3):928-936, abgerufen am 29.04.2020
- ↑ Kim SB. et al. Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial, Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1360-1372, abgerufen am 29.04.2020
- ↑ Clinicaltrials.gov Ipatasertib Phase-III-Studien, abgerufen am 05.05.2022