Cobicistat

Cobicistat besitzt die Summenformel C₄₀H₅₃N₇O₅S₂. Die molare Masse beträgt 776,0 g/mol. Der Wirkstoff wurde strukturell aus Ritonavir abgeleitet, wobei die HIV-Proteasehemmung eliminiert und die CYP3A-hemmende Wirkung erhalten wurde.

Strukturformel von Cobicistat

Cobicistat hemmt CYP3A konzentrations- und zeitabhängig. Dadurch wird der CYP3A-vermittelte Metabolismus gleichzeitig verabreichter antiretroviraler Wirkstoffe vermindert und deren Plasmakonzentration erhöht. Die CYP3A-Hemmung ist ausgeprägt und hält aufgrund der erforderlichen Neusynthese des Enzyms über die Elimination von Cobicistat hinaus an.

Im Vergleich zu Ritonavir weist Cobicistat eine höhere Selektivität für CYP3A auf. Zusätzlich ist es ein schwacher Inhibitor von CYP2D6 sowie ein Hemmer verschiedener Transporter, darunter P-Glykoprotein, BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3.^[1]

• Pharmakokinetische Verstärkung von Atazanavir, Darunavir oder Elvitegravir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationstherapie.^[2] Cobicistat wird ausschließlich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet und darf nicht als Monotherapie eingesetzt werden.

Für die Initialtherapie sind Cobicistat-haltige Regime gemäß der Deutsch-Österreichischen Leitlinie nicht generell Mittel der ersten Wahl.^[3]

Cobicistat ist als Filmtablette zu 150 mg sowie in fixen Kombinationspräparaten verfügbar.

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg oral (p.o.) einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit. Die Filmtablette darf nicht zerkaut oder zerkleinert werden.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Für Cobicistat selbst ist bei Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Cobicistat senkt jedoch die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Kreatininsekretion – vor allem über OCT2 und MATE1. Wenn ein gleichzeitig angewendeter Wirkstoff (z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil oder Adefovir) eine nierenfunktionsabhängige Dosisanpassung erfordert, darf es bei einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min, nicht eingesetzt werden. In diesem Fall würde die Grundlage der Dosisanpassung verfälscht.^[2]

Unter der cobicistathaltigen Therapien können folgende Nebenwirkungen auftreten:

• Übelkeit
• Diarrhö
• Kopfschmerzen
• Anstieg des Serumkreatinins und Abnahme der geschätzten Kreatinin-Clearance

In Kombination mit Atazanavir treten zudem häufig okulärer Ikterus und Hyperbilirubinämie auf, die überwiegend auf die UGT1A1-hemmende Wirkung von Atazanavir selbst zurückzuführen sind.

Bei Kombination mit Tenofovirdisoproxil ist wegen des Risikos renaler Nebenwirkungen eine Überwachung der Nierenfunktion erforderlich. Für die Kombination von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat liegen derzeit (2026) jedoch keine ausreichenden Daten vor, um zu beurteilen, ob das Risiko renaler Nebenwirkungen gegenüber Tenofovirdisoproxil-haltigen Regimen ohne Cobicistat erhöht ist.^[2]

Cobicistat wird überwiegend über CYP3A, nachrangig über CYP2D6 metabolisiert. Seine starke CYP3A-Hemmung birgt ein hohes Interaktionspotenzial: Sie erhöht die Plasmakonzentration gleichzeitig verabreichter CYP3A-Substrate und damit das Risiko unerwünschter Wirkungen – bei Wirkstoffen mit geringer therapeutischer Breite bis hin zu schweren oder lebensbedrohlichen Effekten. Bei Prodrugs, die CYP3A erst in den aktiven Metaboliten überführt, schwächt die Hemmung dagegen die Wirkung ab.

Starke CYP3A-Induktoren senken umgekehrt die Cobicistat- und damit die Exposition des geboosterten Wirkstoffs und riskieren ein Therapieversagen. Da Cobicistat selbst CYP3A-Substrat ist, steigern gleichzeitig gegebene CYP3A-Inhibitoren auch dessen Exposition.

Anders als Ritonavir induziert Cobicistat keine weiteren Cytochrom-P450-Enzyme oder UGT1A1 und wirkt dadurch selektiver. Beim Boosterwechsel von Ritonavir auf Cobicistat gilt in den ersten zwei Wochen erhöhte Vorsicht, besonders bei zuvor titrierten Begleitmedikamenten. Cobicistat darf als Einzelpräparat ausschließlich mit Atazanavir oder Darunavir kombiniert werden, nicht als Booster anderer Wirkstoffe. Arzneimittel, die Cobicistat oder Ritonavir enthalten, dürfen wegen der gleichartigen CYP3A-Wirkung nicht gleichzeitig gegeben werden.^[2]

Cobicistat ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, bei denen eine durch CYP3A-Hemmung bedingte erhöhte Plasmakonzentration zu schweren oder lebensbedrohlichen Effekten führen kann
• gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A-Induktoren (Risiko des Wirkverlusts)
• gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat, einem P-Glykoprotein(P-gp)-Substrat, dessen Plasmakonzentration durch Cobicistat erhöht wird

Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor; die Anwendung wird in diesem Fall nicht empfohlen.^[2]

Bei bestehender Schwangerschaft wird empfohlen, cobicistatgeboosterte Regime mit Atazanavir oder Darunavir nicht neu zu beginnen bzw. auf ein alternatives Regime umzustellen, da im zweiten und dritten Trimenon deutlich reduzierte Wirkstoffexpositionen beobachtet wurden.^[3]

Tybost soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.^[2]

Die EU-Zulassung von Tybost erfolgte am 19. September 2013.^[2] In den USA führt die aktuelle Fachinformation als „Initial U.S. Approval" das Jahr 2012; dies bezieht sich auf die erstmalige Zulassung von Cobicistat als Bestandteil der Fixkombination Stribild. Die eigenständige FDA-Zulassung von Tybost als Monopräparat erfolgte am 24. September 2014.^[4]