CPS1-Mangel
Synonyme: CPS-Mangel, Carbamoylphosphat-Synthetase-Mangel, CPSI-Mangel, Carbamoylphosphat-Synthetase-I-Mangel
Englisch: carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency
Definition
CPS1-Mangel, kurz für Carbamoylphosphat-Synthetase-1-Mangel, ist eine seltene und schwere Stoffwechselerkrankung, die den Harnstoffzyklus betrifft.
Epidemiologie
Die geschätzte weltweite Prävalenz liegt zwischen 1:526.000 und 1:1.300.000 Lebendgeburten.
Ätiologie
Ursache des CPS1-Mangels sind Mutationen im CPS1-Gen, das für das mitochondriale Enzym Carbamoylphosphat-Synthetase I kodiert. Eine verminderte oder fehlende Aktivität dieses Enzyms unterbricht den Harnstoffzyklus und verhindert die Umwandlung von Stickstoff in Harnstoff. Infolgedessen kommt es zur Anhäufung von toxischem Ammoniak im Blut, was schwerwiegende neurologische Komplikationen bis hin zu irreversiblen Hirnschäden verursachen kann.
Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt. Bisher (2025) wurden über 230 verschiedene Mutationen im CPS1-Gen beschrieben, von denen etwa 140 Missense-Mutationen sind. Bei Neugeborenen mit CPS1-Mangel beträgt die Restaktivität des Enzyms in der Regel weniger als 5 %.
Klinik
Ein CPS-Mangel ist durch eine schwere Hyperammonämie im Neugeborenenalter mit Lethargie, Erbrechen, Hypothermie, Krämpfen, Koma und Tod gekennzeichnet. Auch Manifestationen außerhalb dieser Altersgruppe sind möglich. Diese äußern sich in milderen Symptomen einer Hyperammonämie. Ein CPS-Mangel resultiert in erhöhten Glutamin- und Alaninwerten im Serum und erniedrigten Harnstoff- und Orotsäurekonzentrationen im Urin.
Diagnostik
Der CPS1-Mangel wird aufgrund der unklaren klinischen Symptomatik häufig fehldiagnostiziert. Zur Sicherung der Diagnose werden das klinische Erscheinungsbild, biochemische Untersuchungen und genetische Tests herangezogen. Für die Enzymuntersuchung ist eine Gewebeprobe aus Leber oder Dünndarm erforderlich. Eine pränatale Diagnostik bzw. ein Carrier-Screening sind in betroffenen Familien sinnvoll.[1]
Differentialdiagnose
Andere Erkrankungen, die den Harnstoffzyklus betreffen, sind die häufigsten Differentialdiagnosen.
Therapie
Die Behandlung konzentriert sich hauptsächlich auf die Verringerung der Proteinzufuhr und die Linderung der Folgen der Hyperammonämie (z.B. durch Hämodialyse). Bei Patienten mit neonatalem CPS1-Mangel kann eine frühzeitige Lebertransplantation die Stoffwechselprobleme beheben, nicht jedoch die neurologischen Folgen.
Bei einem Kind mit zwei Mutationen im CPS1-Gen [Vater: Q335X (c.1003C>T) ; Mutter: E714X (c.2140G>T)] konnte die Q335X-Mutation im Alter von 6 bis 7 Monaten mittels individuellem Baseneditierungstherapie (Base Editing) erfolgreich korrigiert werden. Sieben Wochen nach der initialen Behandlung (Mai 2025) entwickelte sich der Patient altersgerecht.[2][3]
Quellen
- ↑ Isler et al. Improvement of diagnostic yield in carbamoylphosphate synthetase 1 (CPS1) molecular genetic investigation by RNA sequencing. JIMD Rep. 2020
- ↑ Musunuru K et al. Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease. N Engl J Med. 2025
- ↑ Marks P. Progress in the Development of N-of-1 Therapy. N Engl J Med. 2025
Weblinks
- Carbamoyl-Phosphat-Synthetase 1-Mangel, Orphanet, abgerufen am 24.04.2025
- Säugling in den USA erhält erstmals maßgeschneiderte Geneditierungstherapie, Dtsch Ärzteblatt News 16.05.2025, abgerufen am 19.05.2025