HMG-CoA-Reduktase

Aus 888 Aminosäuren zum Homodimer geformt, werden zwei Isoformen nach ihrem Cofaktor unterschieden:

• NADH wird fast ausschließlich in Bakterien gebraucht
• NADPH ubiquitär

Die HMG-CoA-Reduktase reduziert bei Eukaryoten das aus Acetyl-CoA enstandene β-Hydroxy-β-Methylglutaryl-Coenzym-A (HMG-CoA) zu Mevalonat.

$${\displaystyle HMG{\text{-}}CoA+2\;NAD(P)H/H^{+}\rightarrow (R){\text{-}}Mevalonat+CoA{\text{-}}SH+2\;NAD(P)^{+}}$$

Über Zwischenschritte wird das Isopentenyl-5-Pyrophosphat (IPP) synthetisiert, das zu Dimethylallylpyrophosphat (DMAPP), Geranylpyrophosphat, Farnesylpyrophosphat und schließlich über das Squalen und Lanosterol zum Cholesterin vervollständigt wird.

Syntheseweg des Cholesterins

Die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase wird über mehrere Mechanismen reguliert:

• abhängig von der intrazellulären Cholesterinkonzentration über Transkriptionsfaktoren (SREBPs)
• direkt durch Bindung von Cholesterin oder Lanosterol an das Enzym (negative Rückkopplung)
• durch stoffwechselaktive Hormone z.B.:
  • Stimulierend
    • Insulin
    • Thyroidhormone (obwohl bei Hypothyreose meistens erhöhte Cholesterinspiegel vorliegen) – induzieren eine Dephosphorylierung.
  • Hemmend
    • Glucagon (Insulin-Antagonist) – induziert eine Phosphorylierung

Außerdem kann das Enzym bei Energiemangel durch die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) sowie Cholesterin-abhängig im Proteasom abgebaut werden.

Als Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese kommt der HMG-CoA-Reduktase eine bedeutende Rolle bei der Regulation des Cholesterinspiegels zu. Aufgrund ihrer Wirkung als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren werden beispielsweise Statine zur therapeutischen Senkung des Cholesterinspiegels bei Fettstoffwechselstörungen eingesetzt.

In seltenen Fällen kann die Einnahme von Statinen zur Bildung von HMG-CoA-Reduktase-Antikörpern führen. Diese können mit einer immunvermittelten nekrotisierenden Myopathie (IMNM) in Verbindung stehen.