HMG-CoA-Reduktase
Synonym: 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase, HMGCR
Englisch: β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA reductase
Definition
Die HMG-CoA-Reduktase, kurz für 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase, ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Synthese von Cholesterin, das als Zellmembran-Bestandteil, Speicherlipid und Ausgangstoff für verschiedenste Synthesewege bedeutend ist.
Struktur
Biochemie
Die HMG-CoA-Reduktase reduziert bei Eukaryoten das aus Acetyl-CoA enstandene β-Hydroxy-β-Methylglutaryl-Coenzym-A (HMG-CoA) zu Mevalonat.
Über Zwischenschritte wird das Isopentenyl-5-Pyrophosphat (IPP) synthetisiert, welches zu Dimethylallylpyrophosphat (DMAPP), Geranylpyrophosphat, Farnesylpyrophosphat und schließlich über das Squalen und Lanosterol zum Cholesterin vervollständigt wird.
Regulation
Die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase wird über mehrere Mechanismen reguliert:
- abhängig von der intrazellulären Cholesterinkonzentration über Transkriptionsfaktoren (SREBPs)
- direkt durch Bindung von Cholesterin oder Lanosterol an das Enzym (negative Rückkopplung)
- durch stoffwechselaktive Hormone z.B.:
- Stimulierend
- Insulin
- Thyroidhormone (obwohl bei Hypothyreose meistens erhöhte Cholesterinspiegel vorliegen) – induzieren eine Dephosphorylierung.
- Hemmend
- Glucagon (Insulin-Antagonist) – induziert eine Phosphorylierung
- Stimulierend
Außerdem kann das Enzym bei Energiemangel durch die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) sowie Cholesterin-abhängig im Proteasom abgebaut werden.
Medizinische Bedeutung
Als Schlüsselenzym der Cholesterolsynthese kommt der HMG-CoA-Reduktase eine bedeutende Rolle bei der Regulation des Cholesterolspiegels zu.
Aufgrund ihrer Wirkung als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren werden beispielsweise die Statine zur therapeutischen Senkung des Cholesterinspiegels bei Fettstoffwechselstörungen eingesetzt.