UGT1A1
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LoslegenSynonyme: UDP-GT1-A1, UDPGT, HUG-BR, BILIQTL1, UDPGT 1-1, GNT1
Englisch: UDP-glucuronosyltransferase 1A1
Definition
UGT1A1, kurz für UDP-Glucuronosyltransferase 1 Polypeptid A1, ist eine UDP-Glucuronosyltransferase, die innerhalb des Glucuronidierungswegs kleine lipophile Moleküle (z.B. Steroide, Bilirubin, Hormone und Medikamente) in wasserlösliche, ausscheidbare Metabolite umwandelt. Das Enzym hat wie andere Leberenzyme einen großen Einfluss auf die Metabolisierung von Arzneistoffen.
Genetik
UGT1A1 wird durch das gleichnamige Gen auf Chromosom 2 am Genlokus 2q37.1 kodiert. Das Gen ist Teil eines komplexen Genlokus, der mehrere UDP-Glucuronosyltransferasen kodiert. Der UGT1-Gencluster ist aus mehreren variablen ersten Exons, die tandemartig angeordnet sind, und einer gemeinsamen Gruppe konstanter Exons aufgebaut. Jedes der variablen Exons kann alternativ mit den konstanten Exons gespleißt werden, wodurch eine Reihe strukturell unterschiedlicher mRNA- und Protein-Isoformen entsteht.
Biochemie
UGT1A1 besitzt wie andere UGT1-Enzyme zwei charakteristische Rossmann-Domänen:
- N-terminale Domäne (durch die variablen Exons kodiert): enthält die Substratbindungsstelle für hydrophobe Akzeptormoleküle und weist vier hypervariable Regionen auf, die die Substratspezifität bestimmen
- C-terminale Domäne (durch die konstanten Exons kodiert): bindet das Donorsubstrat UDP-Glucuronsäure (UDPGA)
Klinik
Es sind bisher (2025) mehr als 100 genetische Varianten (Polymorphismen) von UGT1A1 bekannt, die zu einer geminderten, gesteigerten oder inaktiven Enzymaktivität führen. Die verschiedenen Varianten werden mit "*N" bezeichnet, wobei N einer natürlichen Zahl entspricht.
Genmutationen sind u.a. mit Störungen des Bilirubin-Metabolismus assoziiert, wie z.B. bei Morbus Gilbert-Meulengracht oder Crigler-Najjar-Syndrom (Typ 1 und 2).
Pharmakologie
Genetische Varianten von UGT1A1 sind auch für das Auftreten bestimmter Arzneimittelunverträglichkeiten verantwortlich, da sie die Pharmakokinetik von Arzneistoffen verändern. UGT1A1*28 steigert z.B. das Risiko von Diarrhö und Neutropenie unter der Behandlung mit Irinotecan. UGT1A1*6 ist ebenfalls mit einer erhöhten Toxizität von Irinotecan verbunden.
Weitere wichtige Substrate von UGT1A1 sind u.a.:
Quellen
- Babadi et al. The role of UGT1A1 polymorphism in the management of colorectal cancer. Oncol Rev. 19:1547904. 2025
- GeneCards – UGT1A1 Gene, abgerufen am 29.10.2025
- Karas und Innocenti. All You Need to Know About UGT1A1 Genetic Testing for Patients Treated With Irinotecan: A Practitioner-Friendly Guide. JCO Oncology Practice. 18(4). 2021