ApoE4

Das APOE-Gen ist auf Chromosom 19 am Genlokus 19q13.32 lokalisiert. Es existieren drei Hauptallele (ε2, ε3 und ε4), die für die Isoformen ApoE2, ApoE3 und ApoE4 kodieren. Die Isoformen unterscheiden sich durch die Aminosäuren Cystein und Arginin an den Positionen 112 und 158. Diese Aminosäureänderung beeinflusst die Konformation des Proteins und dessen Bindungseigenschaften an Lipoproteinrezeptoren.

ApoE4 ist an der Regulation des Cholesterintransports beteiligt und vermittelt den Transfer von Triglyzeriden und Cholesterin in das Zentralnervensystem und in periphere Gewebe. Im Gehirn wird ApoE überwiegend von Astrozyten gebildet, bei Stress und im Alter zunehmend auch von Neuronen.^[1]

Anders als ApoE2, das nur defekt an den LDL-Rezeptor bindet, wird ApoE4 regulär erkannt. Charakteristisch für ApoE4 ist die sogenannte Domäneninteraktion: Das Arginin an Position 112 bewirkt, dass ApoE4 bevorzugt an große, triglyzeridreiche VLDL-Partikel bindet, während ApoE3 bevorzugt mit HDL assoziiert. Dies trägt zu erhöhten LDL-Cholesterinspiegeln bei und ist mit einem erhöhten Risiko für Atherosklerose verbunden.^[2]

Das ApoE4-Allel ist ein wichtiger genetischer Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit. Homozygote Träger (ε4/ε4) erkranken früher und mit höherer Penetranz. Nach aktuellen Daten weisen nahezu alle ε4/ε4-Homozygoten ab dem 55. Lebensjahr erhöhte Alzheimer-Biomarker auf.

Auch bei Atherosklerose, Schädel-Hirn-Trauma, Parkinson-Krankheit und anderen neurodegenerativen Erkrankungen hat ApoE4 eine pathogenetische Bedeutung. Das Allel beeinflusst zudem die Immunantwort, die Blut-Hirn-Schranke sowie den Amyloid-β-Metabolismus.^[1]

ApoE4 ist auch in der Pharmakologie von Bedeutung, insbesondere im Kontext der Anti-Amyloid-Therapien bei der Alzheimer-Krankheit. Träger des ε4-Allels weisen unter Behandlung mit monoklonalen Antikörpern gegen Amyloid-β (z.B. Lecanemab, Donanemab) ein erhöhtes Risiko für amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) auf.^[1]