Adagrasib

Adagrasib hat ein Tetrahydropyridinopyrimidin-Grundgerüst, das mehrfach substituiert ist. Entscheidend für die Wirkung ist die 2-Fluoracrylamidgruppe, die als Michael-Akzeptor den Warhead des Moleküls bildet und eine kovalente Bindung mit dem Protein eingeht.

Die Summenformel lautet C₃₂H₃₅ClFN₇O₂; das Molekulargewicht beträgt 604,1 g/mol.^[1]

KRAS ist ein monomeres G-Protein, das an der Regulation von Wachstum und Differenzierung in Zellen beteiligt ist. Entsprechend können Mutationen des Proteins die Entstehung und Progression von Krebserkrankungen begünstigen. Eine wichtige Mutation ist die KRAS-G12C-Mutation, durch die das Protein dauerhaft aktiv ist und zu unkontrolliertem Wachstum führt.

Adagrasib wirkt durch eine Hemmung des mutierten KRAS-Proteins. Hierfür geht es mit dem mutierten Cys12 des Proteins eine kovalente Bindung ein, wodurch es dauerhaft inaktiviert wird.

Das Verteilungsvolumen beträgt 942 Liter. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 29 Stunden.^[2]

• Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) mit einer KRAS-G12C-Mutation und Fortschreiten der Erkrankung nach mindestens einer systemischen Therapie^[2]

Adagrasib ist als Filmtablette erhältlich.

Die empfohlene Dosierung beträgt 600 mg zweimal täglich. Die Therapie erfolgt so lange, bis eine nicht-akzeptable Toxizität oder eine Krankheitsprogression eintritt. Falls Nebenwirkungen auftreten, kann die Dosis schrittweise reduziert werden.^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• Gastrointestinale Nebenwirkungen: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen
• Hepatotoxizität, Erhöhung von Transaminasen (AST, ALT), γ-GT und alkalischer Phosphatase
• QT-Zeit-Verlängerung (EKG-Anfertigung zu Beginn der Therapie und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen)
• Anämie, Lymphopenie
• Hyponatriämie, verminderter Appetit
• Schwindel
• Pneumonitis
• periphere Ödeme
• erhöhte Kreatinin-Spiegel

Starke CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren können die Plasmaspiegel von Adagrasib verändern. Weitere relevante Wechselwirkungen bestehen mit

• QT-Zeit-verlängernden Arzneimitteln
• Substraten von CYP2C9, CYP2D6 und P-gp

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite