Acetylcholinesterase-Reaktivatoren

Organophosphate, zu denen Insektizide wie Parathion, aber auch Kampfstoffe wie Sarin gehören, sind irreversible Inhibitoren der Acetylcholinesterase (AChE). Es handelt sich um Ester der Phosphor- beziehungsweise Phosphonsäure, die ihre Phosphatgruppe auf das katalytisch aktive Serin des Enzyms übertragen. Auf diese Weise wird dieses in seiner Funktion gehemmt. Im Gegensatz zu den reversiblen Inhibitoren ist diese Hemmung permanent.

Bei einer Vergiftung mit Organophosphaten werden AChE-Reaktivatoren als kausal wirkende Antidote ergänzend zu Atropin eingesetzt; sie ersetzen dessen symptomatische Wirkung nicht. Die Antidotgabe soll möglichst früh erfolgen.^[1] AChE-Reaktivatoren können die Phosphat- beziehungsweise Phosphonatgruppe vom katalytisch aktiven Serin abspalten, sofern noch keine Enzymalterung eingetreten ist.

Der molekulare Mechanismus der AChE-Reaktivatoren ist in der Abbildung am Beispiel des Pralidoxims gezeigt.

Voraussetzung für die Reaktivierung ist, dass die Arzneistoffe eine hohe Nukleophilie aufweisen. Dies wird dadurch gewährleistet, dass es sich bei den Verbindungen um Oxime handelt. Deren Nukleophilie wird durch den α-Effekt erhöht. Dieser beschreibt, dass ein freies Elektronenpaar in direkter Nachbarschaft zum Nukleophil dessen Reaktivität erhöht. Eine weitere Rolle spielt, dass die Arzneistoffe über ihren Pyridin-Anteil in die kationische Bindestelle der AChE binden und somit das Nukleophil in direkte Nachbarschaft zum Phosphoratom bringen.

Die Reaktion erfolgt in zwei Stufen: Zunächst greift das Sauerstoffatom der Oximgruppe am Phosphoratom an, wobei ein trigonal-bipyramidaler Übergangszustand entsteht. Aus diesem wird der Serinrest eliminiert. Als Nebenprodukt wird das phosphorylierte Oxim freigesetzt.

Mechanismus der AChE-Reaktivatoren am Beispiel des Pralidoxims, das mit einer durch Sarin phosphorylierten AChE reagiert. Zunächst greift Pralidoxim nukleophil am Phosphoratom an, wobei ein trigonal-bipyramidaler Übergangszustand entsteht. Aus diesem wird Serin eliminiert, woraufhin das Enzym in seiner ursprünglichen Form wieder vorliegt.

Daneben ist es wichtig, dass das phosphorylierte Oxim, das bei der Reaktion entsteht, schnell zerfällt. Ist dies nicht der Fall, kann es den Phosphat- beziehungsweise Phosphonatrest erneut auf das Enzym übertragen. Der schnelle Zerfall wird dadurch gewährleistet, dass das Wasserstoffatom der Oximgruppe in α-Position CH-acide ist und somit deprotoniert werden kann. Als Folge dessen zerfällt das Produkt.

Die AChE-Reaktivatoren sind ein Beispiel für das Ergebnis eines rationalen Wirkstoffdesigns. Es war schon früh bekannt, dass Hydroxylamin Phosphorsäureester spalten kann; allerdings ist Hydroxylamin zu giftig, um es als Arzneistoff zu verwenden. Um die Selektivität zu erhöhen, wurde Hydroxylamin mit einer positiv geladenen Teilstruktur verknüpft, welche an die kationische Binderegion der AChE bindet. Auf diese Weise wird die Selektivität für das Enzym sichergestellt.

AChE-Reaktivatoren wirken nur, wenn sie innerhalb kurzer Zeit nach der Vergiftung verabreicht werden. Grund hierfür ist die Enzymalterung: Aus dem phosphorylierten Enzym kann formal eine Estergruppe abgespalten werden. Bei dieser Estergruppe handelt es sich um den Substituenten des Organophosphats. Wenn dieser Substituent einen verzweigten Alkylrest darstellt, wie es in Kampfstoffen wie Sarin häufig der Fall ist, geschieht diese Alterung besonders schnell. Nach der Abspaltung bleibt eine negativ geladene Phosphorylgruppe zurück, die aufgrund ihrer Ladung auch von AChE-Reaktivatoren nicht mehr gespalten werden kann.

Pralidoxim verteilt sich vorwiegend im Extrazellulärraum und wird nicht relevant an Plasmaproteine gebunden. Nach intramuskulärer Gabe werden maximale Plasmakonzentrationen nach etwa 30 Minuten erreicht. Die Wirkung ist relativ kurz; nach 1.000 mg intravenös können die Plasmakonzentrationen bereits nach etwa 1,5 Stunden unter den als therapeutisch angesehenen Bereich fallen. Die Elimination erfolgt rasch durch renale tubuläre Sekretion, teils unverändert und teils nach hepatischer Metabolisierung.^[2]

Obidoxim erreicht nach intramuskulärer Injektion maximale Blutkonzentrationen innerhalb von 20 bis 40 Minuten. Es ist kaum an Plasmaproteine gebunden, verteilt sich überwiegend im Extrazellulärraum und wird bei einer Halbwertszeit von etwa 2 Stunden hauptsächlich unverändert renal ausgeschieden.^[3]

Die quartären Ammoniumverbindungen passieren die Blut-Hirn-Schranke nur eingeschränkt, sodass ihre Wirkung vorwiegend peripher ist.^[4]

Obidoxim ist als gebrauchsfertige Injektionslösung mit 250 mg Obidoximchlorid pro 1-ml-Ampulle zur intravenösen beziehungsweise intramuskulären Anwendung verfügbar.^[3] Pralidoxim wird unter anderem als Durchstechflasche mit 1 g Lyophilisat zur Rekonstitution angeboten; primär ist die intravenöse Gabe vorgesehen, ersatzweise sind eine intramuskuläre oder subkutane Injektion möglich.^[2]

Für die präklinische Notfallbehandlung existieren in den USA Kombinations-Autoinjektoren, die pro Anwendung 2,1 mg Atropin und 600 mg Pralidoximchlorid intramuskulär applizieren. Dazu zählen DuoDote® für zivile Einsatzbereiche und ATNAA für militärische Anwender.^[5][6]

Die Dosierung richtet sich nach dem verwendeten Reaktivator, der Schwere der Vergiftung und dem weiteren klinischen Verlauf. Die Gabe soll wegen der zeitabhängigen Enzymalterung so früh wie möglich erfolgen.

Bei Erwachsenen wird Obidoxim initial mit 250 mg langsam intravenös gegeben. Anschließend kann eine Dauerinfusion mit 750 mg innerhalb von 24 Stunden erfolgen, solange die Acetylcholinesterase reaktivierbar ist. Für Kinder werden initial 4 bis 8 mg/kgKG langsam intravenös und anschließend 10 mg/kgKG pro Tag als Dauerinfusion angegeben.^[3]

Pralidoxim wird bei Erwachsenen initial mit 1 bis 2 g als intravenöse Infusion über 15 bis 30 Minuten verabreicht. Bei fortbestehender Muskelschwäche kann die gleiche Dosis nach etwa einer Stunde wiederholt werden; weitere Gaben sind abhängig vom klinischen Verlauf erforderlich. Eine zu schnelle intravenöse Injektion ist zu vermeiden.^[2]

Unter Pralidoxim können unter anderem verschwommenes Sehen, Diplopie, Akkommodationsstörungen, Schwindel, Kopfschmerz, Schläfrigkeit, Übelkeit, Tachykardie, Blutdruckanstieg, Hyperventilation und Muskelschwäche auftreten. Nach intramuskulärer Gabe sind Schmerzen an der Injektionsstelle möglich. Bei zu schneller intravenöser Verabreichung wurden eine vorübergehende Verstärkung cholinerger Symptome, Laryngospasmus, Muskelrigidität oder -lähmung sowie Herzrhythmusstörungen bis zum Herzstillstand beschrieben.^[2]

Für Obidoxim sind Geschmacksstörungen, Taubheitsgefühl, Mundtrockenheit, Hitze- oder Kälteempfinden, Muskelschwäche, Anstieg von Puls und Blutdruck sowie EKG-Veränderungen und Herzrhythmusstörungen angegeben. Insbesondere bei hohen Gesamtdosen können Leberfunktionsstörungen und ein cholestatischer Ikterus auftreten. Die Häufigkeiten sind aufgrund der begrenzten klinischen Daten nicht zuverlässig abschätzbar.^[3]

AChE-Reaktivatoren ersetzen die Gabe von Atropin nicht. Atropin antagonisiert vor allem die muskarinischen Wirkungen des Acetylcholinüberschusses, während Oxime die Acetylcholinesterase reaktivieren und insbesondere neuromuskuläre, nikotinische Symptome wie Faszikulationen, Muskelschwäche und Atemmuskellähmung beeinflussen. Bei gleichzeitiger Gabe von Pralidoxim können Zeichen der Atropinisierung früher auftreten als unter Atropin allein.^[2]

Für Obidoxim sind keine gesicherten klinischen Arzneimittelinteraktionen bekannt. Wegen der renalen Elimination sind Wechselwirkungen mit anderen renal ausgeschiedenen Arzneistoffen theoretisch möglich.^[3] Bei Organophosphatvergiftungen können durch Cholinesterasen metabolisierte Muskelrelaxanzien wie Succinylcholin und Mivacurium eine stark verlängerte neuromuskuläre Blockade verursachen und sollen vermieden werden.^[4]

Obidoxim ist bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen Bestandteil der Zubereitung sowie bei gesicherter Vergiftung durch Carbamat-Insektizide kontraindiziert, da es hierbei wirkungslos sein oder die Carbamatwirkung verstärken kann.^[3]

Für Pralidoxim bestehen bei einer lebensbedrohlichen Organophosphatvergiftung keine absoluten Kontraindikationen; eine bekannte Überempfindlichkeit gilt als relative Gegenanzeige. Bei Niereninsuffizienz ist wegen der verminderten Elimination eine Dosisreduktion erforderlich. Besondere Vorsicht ist bei Myasthenia gravis geboten, da eine myasthene Krise ausgelöst werden kann.^[2]

Die Zulassung und Verfügbarkeit der AChE-Reaktivatoren unterscheiden sich national. In Deutschland ist Obidoxim als verschreibungspflichtige Injektionslösung unter dem Handelsnamen Toxogonin® verfügbar.^[3] In den USA ist Pralidoxim unter anderem als PROTOPAM Chloride® in einer 1-g-Durchstechflasche zugelassen.^[2] Daneben besteht dort eine Zulassung für den Atropin-Pralidoxim-Autoinjektor DuoDote® zur initialen Behandlung symptomatischer Vergiftungen durch Organophosphat-Kampfstoffe oder -Insektizide bei Erwachsenen und Personen mit einem Körpergewicht über 41 kg.^[5]

Innerhalb der Europäischen Union bestehen für Pralidoxim und Obidoxim nationale Zulassungen einzelner Mitgliedstaaten; eine einheitliche zentralisierte Verfügbarkeit liegt nicht vor.^[7]

Zu den Vertretern zählen:

• Pralidoxim
• Obidoxim

• Aktories, Klaus; Flockerzi, Veit; Förstermann, Ulrich; Hofmann, Franz Bernhard (2022): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Urban-&-Fischer-Verlag. 13. Auflage. Philadelphia: Urban & Fischer Verlag GmbH & Co. KG.

• Müller, Klaus; Prinz, Helge; Lehr, Matthias (2022): Pharmazeutische/Medizinische Chemie. Arzneistoffe - von der Struktur zur Wirkung. 1. Auflage. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft.