AD109

AD109 vereint zwei Wirkstoffe mit komplementärem Angriffspunkt, deren synergistische Wirkung den Muskeltonus der oberen Atemwege im Schlaf erhöht.

Aroxybutynin ist das R-Enantiomer des Oxybutynins (R-Oxybutynin). Dieses Stereoisomer vermittelt den überwiegenden Anteil der antimuskarinergen Wirkung von Oxybutynin, während spasmolytische, kalziumantagonistische und lokalanästhetische Eigenschaften nicht-stereoselektiv sind und beiden Enantiomeren zukommen. Aroxybutynin blockiert kompetitiv die muskarinergen Rezeptoren und hemmt so die Wirkung von Acetylcholin. Gegenüber dem Racemat wird ein günstigeres Sicherheitsprofil postuliert.^[2] Als Einzelsubstanz wurde Aroxybutynin bislang (2026) nicht vermarktet.

Atomoxetin ist ein präsynaptisch wirkender selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, der zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zugelassen ist. In AD109 wird seine noradrenerge Wirkung genutzt, um den zentralen Antrieb zu den Dilatatoren der oberen Atemwege zu steigern.

Der obstruktiven Schlafapnoe liegen zwei zentrale neuromuskuläre Faktoren zugrunde: die Erschlaffung der Atemwegsmuskulatur bei Schlafbeginn sowie deren unzureichende Reaktivierung während obstruktiver Ereignisse. Der daraus resultierende Verlust an Muskeltonus begünstigt den Kollaps des Pharynx und damit die wiederholte Atemwegsobstruktion.^[3]

AD109 setzt am neuromuskulären Ursprung der Erkrankung an. Atomoxetin verstärkt die noradrenerge Erregung am Hypoglossuskern, während Aroxybutynin die muskarinerge Hemmung an denselben Motoneuronen reduziert. In der Summe wird die Aktivität der Dilatatoren der oberen Atemwege – v.a. des Musculus genioglossus – im Schlaf gesteigert und der Atemwegstonus stabilisiert.^[1] Dieser Effekt ist unabhängig vom Körpergewicht der Patienten.

In einer Crossover-Studie an Patienten mit leichter bis mittelschwerer OSA zeigten zwei Dosierungen von AD109 (2,5/37,5 mg und 2,5/75 mg) nach einmaliger nächtlicher Gabe eine dosisabhängige, signifikante Reduktion der OSA-Schwere gegenüber Placebo.^[4]

In der randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie MARIPOSA wurde AD109 (2,5/75 mg) über einen Monat an 211 Teilnehmern mit einem Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) zwischen 10 und 45 Ereignissen/h geprüft. AD109 senkte den AHI (4%-Entsättigungskriterium) im Mittel um 47,1 % gegenüber Placebo. Bei etwa einem Viertel der Teilnehmer betrug die Reduktion über 70 %, bei rund 10 % über 90 %. Zusätzlich zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Tagesmüdigkeit.^[2]

SynAIRgy war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie mit 646 Teilnehmern mit leichter bis schwerer OSA, die eine Überdruckbeatmung (PAP) nicht tolerierten oder ablehnten. Der primäre Endpunkt – die Veränderung des AHI nach 26 Wochen – wurde erreicht. In der modifizierten Intention-to-treat-Analyse reduzierte AD109 den AHI im Mittel um 55,6 % gegenüber 19,1 % unter Placebo (p≤0,0001). 39,6 % der behandelten Teilnehmer erreichten eine AHI-Reduktion von mindestens 50 %, 22,3 % eine Krankheitskontrolle (AHI < 5 Ereignisse/h). Die Oxygenierung besserte sich deutlich, unter anderem durch eine Reduktion der hypoxischen Last um 60,5 %. Die Effekte waren über alle Schweregrade sowie bei Teilnehmern mit und ohne Adipositas konsistent.^[1]

LunAIRo war eine 51-wöchige Studie mit 660 Teilnehmern und identischem Design, deren primärer Endpunkt ebenfalls nach 26 Wochen erhoben wurde. AD109 senkte den AHI im Mittel um 46,8 % gegenüber 6,8 % unter Placebo (p<0,001). Der Effekt blieb bis Woche 51 signifikant. Eine Krankheitskontrolle (AHI < 5) wurde bei 22,9 % (Woche 26) bzw. 22,5 % (Woche 51) der behandelten Teilnehmer erreicht.^[3]

Die Therapie führt nicht bei allen Patienten zu einer ausreichenden Kontrolle der Erkrankung. Die Wirksamkeit von AD109 beruht auf einer Verbesserung des neuromuskulären Tonus der oberen Atemwege, sie beseitigt jedoch nicht die anatomischen Ursachen der Atemwegsobstruktion, z.B. eine ausgeprägte kraniofaziale Enge oder eine Tonsillenhyperplasie. Welche Patienten besonders von der Behandlung profitieren, ist bislang nicht abschließend geklärt. Aussagen zur langfristigen Wirksamkeit, zur Sicherheit über mehrere Jahre sowie zum Einfluss auf kardiovaskuläre Endpunkte und die Mortalität sind derzeit noch nicht möglich.

AD109 wird für erwachsene Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe entwickelt, die eine Überdruckbeatmung nicht vertragen oder ablehnen. Im Vordergrund stehen die Verbesserung von Oxygenierung, Tagesmüdigkeit und Symptomlast.^[3]

AD109 wird als fixe Kombinationstablette aus Aroxybutynin 2,5 mg und Atomoxetin 75 mg einmal täglich oral zur Nacht eingenommen.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die in den klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen waren überwiegend leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Am häufigsten traten auf:

• Mundtrockenheit
• Insomnie
• erschwertes Wasserlassen (Harnhesitation)
• Schlafstörungen

Schwerwiegende, mit AD109 in Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignisse wurden bisher (2026) nicht berichtet.^[3]

AD109 ist ein Prüfpräparat und nicht zugelassen. Die Food and Drug Administration (FDA) erteilte 2022 eine Fast-Track-Einstufung. Auf Basis der beiden Phase-3-Studien reichte Apnimed 2026 einen Zulassungsantrag bei der FDA ein, der im Juli 2026 zur Prüfung angenommen wurde. Als potenzieller Entscheidungstermin wird das erste Quartal 2027 genannt.^[5] Eine Zulassung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) liegt nicht vor.