Vesikulärer Transport

Ein großer Anteil der Proteine wird im endoplasmatischen Retikulum (ER) synthetisiert. Von hier aus müssen sie zu ihrem jeweiligen Bestimmungsort transportiert werden. Der Austausch mit dem Extrazellularraum beruht ebenfalls auf dem vesikulären Transport, die entsprechenden Vorgänge werden Exozytose und Endozytose genannt. Bei all diesen Prozessen werden Transportvesikel an einer Membran (der "Donormembran") gebildet und zu einer anderen Membran (der "Akzeptormembran") transportiert, um mit dieser zu verschmelzen.

Alle Organellen, die über vesikulären Transport miteinander verbunden sind, werden als Endomembransystem zusammengefasst. Dazu zählen u.a. die äußere Kernmembran, das ER, der Golgi-Apparat, Endosomen, Lysosomen, Vakuolen und die Plasmamembran, nicht jedoch mit Mitochondrien.

Der vesikuläre Transport kann in mehrere Schritte unterteilt werden:

• Budding (Vesikelknospung an der Donormembran)
• Scission (Vesikalabschnürung)
• Uncoating (Ablösen der Vesikelhülle)
• Tethering (Rekruitierung und Anbindung an Akzeptormembran)
• Fusion (Verschmelzung)

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Der Prozess läuft an verschiedenen Organellen grundsätzlich nach demselben Prinzip ab, die Detailmechanismen und die beteiligten Proteine unterscheiden sich jedoch.

Die Bildung eines Vesikels beginnt damit, dass sich spezifische Mantelproteine auf der zytosolischen Seite an die Membran eines Organells anlagern. Grundlage für die Interaktion bietet ein kleines G-Protein, das in seiner aktivierten GTP-gebundenen Form vorliegt. Die Mantelproteine bilden multimere Komplexe, die sich wie ein netzartiges Gerüst um das wachsende Vesikel legen. Dies induziert eine Wölbung der Membran und wird als Budding bzw. Vesikelknospung bezeichnet. Membranständige Frachtproteine sowie rezeptorgebundene lösliche Proteine akkumulieren durch Wechselwirkung mit den Mantelproteinen im Bereich des wachsenden Vesikels.

Sobald das Vesikel vollständig ausgebildet ist, wird es von der Donormembran abgespalten. Dieser Vorgang wird als Scission (engl. für Spaltung) bzw. Vesikelabschnürung bezeichnet. Während der Endozytose findet dieser Schritt mit Hilfe das Proteins Dynamin statt, sonst sind vermutlich die Mantelproteine selbst für die Abspaltung verantwortlich.

Angetrieben durch ein GTPase-aktivierendes Protein kommt es zur GTP-Hydrolyse am kleinen G-Protein. Diese führt zur Dissoziation des inaktiven GDP-gebundenen Proteins sowie der angelagerten Mantelproteine. Sie stehen dann für eine weitere Runde der Vesikelbildung zur Verfügung.

Das freie Vesikel bewegt sich entlang des Zytoskeletts zur Zielmembran. Dafür ist es über Motorproteine wie Dynein oder Kinesin an die Filamente gebunden.

Um mit der korrekten Membran zu fusionieren, muss ein Vesikel gezielt zu dieser rekrutiert werden. An diesem Prozess, der auch Tethering (engl. für Anbinden) genannt wird, sind verschiedene Proteine beteiligt. Tethering-Faktoren sind Proteinkomplexe, die spezifisch an bestimmten Organellen in einer Zelle lokalisiert sind. Durch die Interaktion mit dem kleinen G-Protein Rab, das sich auf der Oberfläche von Transportvesikeln befindet, bringen diese Tethering-Faktoren das Vesikel nah an die Zielmembran. Dadurch wird die Fusion zwischen den beiden Membranen vorbereitet.

Die Verschmelzung von Vesikel- und Zielmembran wird durch SNARE-Proteine vermittelt. Es exisitieren kompatible v- und t-SNAREs auf den verschiedenen Membranen, die bei räumlicher Nähe über Interaktionen einen sogenannten SNARE-Komplex ausbilden. Dies fördert die Verschmelzung der beiden Doppellipidmembranen und die Frachtproteine werden in das Akzeptorkompartiment verlagert.

Genmutationen, die vesikuläre Transportproteine betreffen, finden sich bei einer Vielzahl von Erkrankungen. Hierzu zählen u.a.:^[1]

• Parkinson-Krankheit (α-Synuclein, Auxilin, LRRK2)
• Alzheimer-Krankheit (BIN1, MINT3, PICALM)
• Neuralrohrdefekt (SEC24B)
• periventrikuläre noduläre Heterotopie (ARF1)
• Charcot-Marie-Tooth-Krankheit, Typ 2B (RAB7)
• spastische Ataxie (VAMP1)

• Bonifacino und Glick The Mechanisms of Vesicle Budding and Fusion Cell 2004