TIM-3

TIM-3 gehört zur TIM-Proteinfamilie, der auch TIM-1 und TIM-4 angehören.

TIM-3 wird durch das HAVCR2-Gen auf Chromosom 5 am Genlokus 5q33.2 kodiert.

TIM-3 lässt sich in 3 Abschnitte untergliedern:

• eine extrazelluläre Region mit einer distalen variablen Immunglobulin-Domäne (IgV) und einer proximalen glykosylierten Mucin-Domäne variabler Länge
• eine Transmembrandomäne
• eine intrazellulären Domäne

Die IGV-Domäne besteht aus zwei antiparallel angeordneten Beta-Faltblättern, die durch zwei Disulfidbrücken zwischen 4 konservierten Cystein-Resten miteinander verbunden sind.

TIM-3 zählt zu den inhibitorischen Immuncheckpoints, weist jedoch im Gegensatz zu klassischen Vertretern dieser Gruppe keine bekannten inhibitorischen Signalmotive im zytoplasmatischen Bereich auf.

Es befindet sich in Lipid Rafts und wird nach T-Zell-Aktivierung in die immunologische Synapse rekrutiert. Ist kein Ligand gebunden, interagiert intrazellulär das Protein BAT3 mit TIM-3 und rekrutiert die aktive Form von LCK11. Es wird diskutiert, dass TIM-3 in diesem ligandenfreien Zustand die T-Zell-Aktivierung fördern kann. Die zugrunde liegenden Signalmechanismen sind jedoch bisher (2025) nicht vollständig verstanden.

Zu den bekannten Liganden gehören u.a. Galectin-9 und CEACAM1. Ihre Bindung an TIM-3 löst die Phosphorylierung zweier Tyrosinreste (Tyr256, Tyr263) aus, was zur Freisetzung von BAT3 führt. Erst dadurch kann TIM-3 seine inhibitorische Funktion entfalten.

Darüber hinaus übernimmt TIM-3 zusätzliche Aufgaben in anderen Leukozyten, darunter:

• Förderung der Aufnahme apoptotischen Materials
• Hemmung der Aktivierung nukleinsäureerkennender TLRs
• Unterstützung der Mastzellaktivierung nach IgE-Sensibilisierung und antigenabhängiger Stimulation
• Induktion der maternalen-fetalen Toleranz

Mutationen im HAVCR2-Gen führen zu einem Funktionsverlust von TIM-3, wodurch dieses nicht mehr an die Zelloberfläche transportiert wird. Als Folge kommt es u.a. zur Überaktivierung von T- und myeloischen Zellen mit vermehrter Produktion proinflammatorischer Mediatoren wie CXCL10, IL-18 und CD25.

Darüber hinaus sind Genmutationen mit dem Auftreten von subkutanem Pannikulitis-artigem T-Zell-Lymphom (SPTCL) und hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) assoziiert.

Da TIM-3 überwiegend inhibitorisch wirkt und seine Blockade die Wirksamkeit von Anti-PD-1-Therapien verstärken kann, werden Anti-TIM-3-Antikörper für die klinische Anwendung entwickelt. Untersucht wird ihr Einsatz u.a. bei Leiomyosarkomen und NSCLC.

• Wolf et al. TIM3 comes of age as an inhibitory receptor. Nat Rev Immunol 20, 173–185 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-019-0224-6