Serin/Threonin-Kinase
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LoslegenDefinition
Serin/Threonin-Kinasen, kurz STKs, sind Enzyme, die Phosphate auf das Sauerstoffatom einer Serin- oder Threonin-Seitenkette (Hydroxyl-Rest) in Proteinen übertragen (Phosphorylierung). Dies erfolgt mithilfe von ATP. Serin/Threonin-Kinasen werden zu den Proteinkinasen gezählt. Ihre Gegenspieler sind die Serin/Threonin-Phosphatasen (PPPs).
Hintergrund
Serin/Threonin-Kinasen bilden beim Menschen eine große Proteinfamilie mit über 500 Mitgliedern. Erfüllen sie als Transmembranproteine eine Rezeptorfunktion, bezeichnet man sie als Rezeptor-Serin/Threonin-Kinasen (RSTKs). STKs reagieren auf spezifische Zytokine, wie TGFβ und die BMPs und regulieren eine Vielzahl zellulärer Prozesse, u.a.:
- Zellwachstum und Proliferation (z. B. über AKT, mTOR)[1][2]
- Zellzyklusprogression und Mitose (z. B. NEK-Familie) [3]
- Differenzierung und Apoptose[4]
- Metabolische Regulation (z. B. GSK-3)[5]
- Immun- und Entzündungsreaktionen (z. B. B-Zell-Signalwege)[6]
Einteilung
Die Familie der STK lässt sich nach strukturellen und funktionellen Kriterien in mehrere Hauptgruppen unterteilen:
- AGC-Kinasen (z.B. Proteinkinase A, Proteinkinase B/AKT, Proteinkinase C)
- CMGC-Kinasen (z.B. CDKs, MAP-Kinasen wie ERK, GSK-3, CLK, DYRK)
- STE-Kinasen (MAP3K-ähnliche Kinasen des MAPK-Signalwegs)
- TKL-Kinasen (Tyrosin-Kinase-like, z. B. RIPK1, RIPK3)
- CK1-Familie (Casein-Kinasen)
- CAMK-Familie (Calcium/Calmodulin-regulierte Kinasen)
- NEK-Familie
- RSK- und MSK-Kinasen
- PIKK-Familie (Phosphatidylinositol-3-kinase-related kinases, z. B. ATM, ATR, mTOR)
Eine besondere Untergruppe stellen die transmembranären RSTKs dar. Diese werden in zwei Unterfamilien eingeteilt:
Klinik
Übermäßige oder fehlregulierte Aktivität von STKs ist mit zahlreichen Erkrankungen assoziiert. Eine gesteigerte Aktivität einzelner Kinasen lässt sich unter anderem bei vielen malignen Tumoren nachweisen. Zudem spielen STKs eine Rolle bei fibrotischen und entzündlichen Prozessen (z.B. über TGF-β-vermittelte Signalwege), in der Regulation von Immunreaktionen sowie in neurodegenerativen Erkrankungen.
Therapeutische Ansätze
Pharmakologisch kommen Serin/Threonin-Kinase-Hemmer (STKIs) vor allem als antineoplastische Arzneistoffe zum Einsatz. Zusätzlich werden bestimmte Inhibitoren im Kontext der Immunsuppression und zur Modulation entzündlicher Signalwege verwendet. Moderne therapeutische Ansätze umfassen ATP-kompetitive Hemmstoffe, allosterische Inhibitoren sowie neuere Technologien wie PROTACs („Proteolysis targeting chimeras“), die den gezielten Abbau pathologisch aktiver Kinasen ermöglichen.
Quellen
- ↑ Manning et al. “AKT/PKB Signaling: Navigating the Network.” Cell vol. 169,3 (2017): 381-405. doi:10.1016/j.cell.2017.04.001
- ↑ Liu, G.Y., Sabatini, D.M. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol 21, 183–203 (2020). https://doi.org/10.1038/s41580-019-0199-y
- ↑ Moniz et al. “Nek family of kinases in cell cycle, checkpoint control and cancer.” Cell division vol. 6 18. 31 (2011), doi:10.1186/1747-1028-6-18
- ↑ Verma et al. “Harnessing the Power of Proteolysis for Targeted Protein Inactivation.” Molecular cell vol. 77,3 (2020): 446-460. doi:10.1016/j.molcel.2020.01.010
- ↑ Beurel et al. “Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): regulation, actions, and diseases.” Pharmacology & therapeutics vol. 148 (2015): 114-31. doi:10.1016/j.pharmthera.2014.11.016
- ↑ Han et al. “The function of serine/threonine-specific protein kinases in B cells.” Frontiers in immunology vol. 15 1459527. 9 Oct. 2024, doi:10.3389/fimmu.2024.1459527