Cyclin-abhängige Kinase

Periodisch aktivierbare Proteinkinasen, sog. Cyclin-abhänige Kinasen, bilden die wichtigste Komponente des Zellzyklus-Kontrollsystems. Ihre zelluläre Konzentration wird beeinflusst durch:

• Stimulierung der Expression durch mitogene Signalwege wie den MAPK-Weg und den Wnt-Weg
• den Abbau durch ubiquitinvermittelte Proteolyse

Die Aktivität der CDKs wird reguliert über:

• Synthese und Abbau von Cyclinen
• Aktivierung der katalytischen CDK-Untereinheiten durch Anlagerung der Cycline
• Phosphorylierung und Dephosphorylierung
• Transkriptionsfaktoren
• CDK-Inhibitoren
• subzelluläre Lokalisationsänderungen

Es sind mehr als 12 verschiedene Formen der Cyclin-abhängigen Kinase bekannt, u.a.:

• CDK1
• CDK2
• CDK3
• CDK4
• CDK5
• CDK6

CDKs sind nur im Zustand eines heterodimeren Komplexes mit einem Cyclin aktiv. Cycline bilden eine Klasse von Proteinen, die eine zellzyklusabhängige Konzentrationsänderung durchlaufen, wobei die CDKs selbst während des Zellzyklus in einer konstanten Anzahl vorliegen. Somit bestimmt das aktuell vorhandene Cyclin, welcher CDK-Cyclin-Komplex aktiv ist. Die verschiedenen CDK-Cyclin-Komplexe induzieren dann den Durchgang durch die einzelnen Zellzyklusphasen, indem sie wichtige Proteine, wie etwa Transkriptionsfaktoren, phosphorylieren.

Zudem besitzen Cycline eine sog. Kernlokalisierungssequenz (nuclear localization sequence, NLS), durch welche die Dimere zum Zellkern dirigiert werden können. Eine Aktivierung bzw. Deaktivierung dieser CDK-Cyclin-Dimere kann u.a. von Wachstumsfaktoren beeinflusst werden.

Proteinkinasen und Proteinphosphatasen steuern die Aktivität der CDK-Cyclin-Dimere. Als Beispiel kann hier die CDK1 erwähnt werden. Hier wird durch Phosphorylierung am Thr 161 eine stimulierende Wirkung erreicht, wohingegen eine Phosphorylierung am Thr 14 und Tyr 15 im aktiven Zentrum des Enzyms eine Inaktivierung auslöst. Die spezifische Stimulierung wird durch die CAK (CDK-activating kinase), ein konstitutiv exprimiertes Dimer aus CDK7 und Cyclin H, bewirkt. Eine Hemmung erfolgt durch die Wee1- und Myt1-Kinase. Ihr Gegenspieler, die sog. Cdc25-Phosphatase, löst durch die Abspaltung der entsprechenden Phosphatreste wiederum eine stimulierende Wirkung der CDK1 aus.

Die CDK-Inhibitorproteine (CKIs) werden in zwei Familien unterteilt:

• Ink4-Familie: p16^Ink4a, p15^Ink4b, p18^Ink4c und p19^Ink4d
• Cip/Kip-Familie: p21^Cip1, p27^Kip1 und p57^Kip2

Die aus der Ink4-Familie stammenden CKIs binden und hemmen zugleich spezifisch die CDK4 und 6 und induzieren eine Arretierung in der G1-Phase. Die CKIs der Cip/Kip-Familie jedoch zeigen eine wesentlich breitere Spezifität für Cyclin D-, E- und A-abhängige Kinasen.

Einige CKI-Gene sind Tumorsuppressorgene, deren Fehlfunktionen zu einer Entartung der Zelle und schließlich zur Tumorbildung beitragen können (z.B. p16^Ink4a bei der Entstehung von Pankreaskarzinom).

Arzneistoffe, die als CDK-Inhibitoren fungieren, werden zur Tumortherapie verwendet.

• "Duale Reihe Biochemie" - Joachim Rassow et. al., Thieme-Verlag, 3. Auflage
• Alberts, Bruce et al. (2008): Molecular biology of the cell, 5th ed, New York: Garland Science