CDK4

Synonyme: Cyclin-abhängige Kinase 4, Zyklin-abhängige Kinase 4
Englisch: cyclin dependent kinase 4, cell division protein kinase 4

Definition

CDK4, kurz für Cyclin Dependent Kinase 4, gehört zur Familie der Serin/Threonin-Proteinkinasen und spielt durch die Hemmung des Retinoblastom-Proteins (pRb) eine wichtige Rolle bei der Regulierung des G1/S-Phase-Übergangs.

Die Kinase CDK6 ist ein funktionelles Homolog zu CDK4, weswegen beide oft gemeinsam betrachtet werden.

Genetik

Die Cyclin Dependent Kinase 4 wird durch das gleichnamige Gen CDK4 kodiert. Dieses befindet sich auf Chromosom 12 an Genlokus q14.1. Es besteht aus 8 Exons.

Funktion

CDK4 ist für die Integration verschiedener mitogener und antimitogener Signale am G1/S-Phase-Checkpoint verantwortlich. Überwiegen die mitosestimulierenden Reize, überträgt es eine Phosphatgruppe auf den Tumorsuppressor pRb, wodurch dieser inaktiviert wird und die Zelle in die S-Phase eintreten kann.

Auslöser der CDK4-Aktivierung ist eine Erhöhung der Cyclin-D-Konzentration über einen bestimmten Schwellenwert, wodurch die inhibitorische Wirkung von INK4-Proteinen (z.B. p16^INK4 oder p15^INK4b) aufgehoben werden kann (INK4 steht für INhibitors of CDK4).^[1]

Klinik

Die Funktion von CDK4 ist in zahlreichen Tumoren dereguliert und vermutlich oft ausschlaggebend für die onkogene Transformation. Eine CDK4/6-Inhibierung wird zur Behandlung von HR+/HER2-Mammakarzinomen eingesetzt, da hier eine Überexpression von Cyclin D häufig ist und pRb meist noch funktional ist. Durch den Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren kann die Tumorzelle nicht über diesen Checkpoint fortschreiten und geht in den Zellzyklusarrest.^[2]

Bekannte CDK4/6-Inhibitoren sind:

Quellen

↑ Bockstaele L, Bisteau X, Paternot S, Roger PP. Differential regulation of cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) and CDK6, evidence that CDK4 might not be activated by CDK7, and design of a CDK6 activating mutation. Mol Cell Biol. 2009;29(15):4188–4200. doi:10.1128/MCB.01823-08
↑ Shah M, Nunes MR, Stearns V. [CDK4/6 Inhibitors: Game Changers in the Management of Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer?]. Oncology (Williston Park). 2018;32(5):216–222.

[1] Bockstaele L, Bisteau X, Paternot S, Roger PP. Differential regulation of cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) and CDK6, evidence that CDK4 might not be activated by CDK7, and design of a CDK6 activating mutation. Mol Cell Biol. 2009;29(15):4188–4200. doi:10.1128/MCB.01823-08

[2] Shah M, Nunes MR, Stearns V. [CDK4/6 Inhibitors: Game Changers in the Management of Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer?]. Oncology (Williston Park). 2018;32(5):216–222.

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[2]