Rearrangement

Rearrangements können unter anderem durch Deletion, Duplikation, Insertion, Inversion und Translokation ausgelöst werden. Komplexe genomische Rearrangements ("CGRs") enthalten mehrere Bruchpunkte und kombinieren mehrere Typen (z.B. Deletion, Duplikation und Inversion). Wenn genetisches Material beim Rearragement verloren geht oder hinzugewonnen wird, wird es als "unbalanciert" bezeichnet. Liegt kein Nettogewinn oder -verlust vor, handelt es sich um ein "balanciertes" Rearrangement.

Rearrangements entstehen unter anderem durch:

• fehlerhafte Rekombination während der Meiose oder Mitose
• fehlerhafte Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen
• Aktivität transponierbarer Elemente
• komplexe Prozesse der Genominstabilität

Die funktionellen Folgen reichen von Verlust der Genfunktion über veränderte Genexpression bis zur Entstehung von Fusionsgenen.

Ein wichtiges Beispiel ist die V(D)J-Rekombination in B- und T-Lymphozyten. Dabei werden Variable- (V), Diversity- (D) und Joining- (J)-Segmente der Immunglobulin- bzw. T-Zell-Rezeptor-Gene somatisch neu angeordnet. Dieser Prozess ist essenziell für die Diversität des adaptiven Immunsystems.

Pathologische Rearrangements spielen vor allem in der Onkologie und Hämatologie eine wichtige Rolle. Sie können zur Aktivierung von Onkogenen, zum Verlust von Tumorsuppressorgenen oder zur Bildung onkogener Fusionsgene führen. Klinisch relevante Beispiele sind:

• BCR::ABL1 bei chronischer myeloischer Leukämie
• PML::RAR bei akuter Promyelozytenleukämie
• t(14;18) mit BCL2-Überexpression beim follikulären Lymphom
• MYC-, BCL2- und BCL6-Rearrangements bei hochaggressiven B-Zell-Lymphomen

Der Nachweis von Rearrangements erfolgt abhängig von Fragestellung und Auflösungsebene durch:

• Karyotypisierung
• Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
• PCR- bzw. RT-PCR-basierte Verfahren
• Sequenzierung, insbesondere NGS-basierte Verfahren

In der klinischen Onkologie und Hämatologie werden diese Methoden häufig komplementär eingesetzt.

• Khoury JD et al., The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms, Leukemia, 2022
• Murphy, Janeway's Immunology, 8th Edition, Garland Science, 2012