P-Selektin

P-Selektin wird durch das SELP-Gen auf Chromosom 1 an Genlokus 1q24.2 kodiert.

Der extrazelluläre Teil von P-Selektin besteht wie bei den anderen Selektinen aus drei verschiedenen Domänen:

• einer C-Typ-Lectin-ähnlichen Domäne am N-Terminus
• einer EGF-ähnlichen Domäne
• einer komplementbindenden Domäne (CUB-Domäne) mit kurzen Konsensus-Wiederholungen (ungefähr 60 Aminosäuren).

Die Anzahl der CRP-Wiederholungen in der extrazellulären Region ist das wichtigste Merkmal, das die verschiedenen Selektine unterscheidet. Beim Menschen hat P-Selektin neun CRP-Wiederholungen.

P-Selektin ist mithilfe einer Transmembranregion in der Zellmembran verankert, auf die ein kurzer Molekülabschnitt folgt, der in das Zytoplasma ragt.

Der primäre Ligand von P-Selektin ist der P-Selektin-Glykoprotein-Ligand-1 (PSGL-1), der von nahezu allen Leukozyten exprimiert wird.

Endothelzellen

Als Reaktion auf entzündliche Zytokine, z.B. IL-13 und IL-4, oder Histamin wird das P-Selektin der Endothelzellen aus den Granula auf die Plasmamembran übertragen. Thrombin kann die Freisetzung von P-Selektinen aus der Endothelzelle ebenfalls stimulieren. Auf der Membranoberfläche ist es für die Rekrutierung von Leukozyten aus dem zirkulierenden Blut an den Entzündungsort verantwortlich.

Thrombozyten

Die Thrombozytenaktivierung durch Kollagen II, Thrombin oder ADP führt zu einer Verschmelzung der α-Granula mit der Zellmembran, wodurch die Innenwände der Granula an der Außenseite der Zelle exponiert werden ("membrane flipping"). Das exponierte P-Selektin stimuliert dann die Thrombozytenaggregation durch Thrombozyten-Fibrin und Thrombozyten-Thrombozyten-Bindung.

Zirkulierende Krebszellen sezernieren Zytokine und nutzen möglicherweise P-Selektin, um sich an der Gefäßwand zu verankern. Es würde dadurch den ersten Schritt der Metastasierung unterstützen.

Auch das P-Selektin der Thrombozyten erleichtert wahrscheinlich die Metastasierung, indem es Komplexe mit Tumorzellen und Leukozyten in der Blutbahn ermöglicht. Diese Aggregate verhindern die Erkennung durch Makrophagen und setzen sich als Mikroemboli im Gefäßbett fest, wo sie unter geeigneten Bedingungen zu Metastasen heranwachsen. Diese These wird dadurch unterstützt, dass im Tierexperiment eine Verringerung der zirkulierenden Thrombozyten die Metastasierung verringert.

P-Selektin kann durch den monoklonalen Antikörper Crizanlizumab, der gegen das P-Selektin gerichtet ist, inaktiviert werden. Der Wirkstoff ist seit November 2019 in den USA zur Prävention einer vasookklusiven Krise bei Patienten mit Sichelzellanämie zugelassen. Eine vergleichbare Wirkung soll durch den Selektinantagonisten Rivipansel erreicht werden, der sich noch in klinischer Prüfung befindet.