NPC1-Rezeptor
Synonyme: NPC1-Protein, Niemann-Pick-C1-Protein
Englisch: Niemann-Pick C1 protein, NPC1, NPC1 receptor
Definition
Der NPC1-Rezeptor ist ein integrales Transmembranprotein der späten Endosomen und Lysosomen, dessen physiologische Hauptfunktion der intrazelluläre Transport von Cholesterin ist. Darüber hinaus fungiert NPC1 als intrazellulärer Eintrittsfaktor (Rezeptor) für Viren der Familie Filoviridae, insbesondere für das Ebola-Virus (EBOV) und das Marburg-Virus.[1]
Genetik
Das Gen NPC1 ist beim Menschen auf Chromosom 18 am Genlokus 18q11-q12 lokalisiert.
Biochemie
Das Protein besteht aus 1.278 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von ca. 170 kDa. Seine komplexe Tertiärstruktur ist derzeit (2026) noch nicht vollständig aufgeklärt. Es enthält 13 Transmembrandomänen und drei große luminale Domänen A, C und I. Ein hoch konserviertes Motiv ist die Sterol-Sensing-Domain (SSD) von NPC1, welche die Proteinaktivität reguliert.
Die luminale C-Domäne ist die strukturell und funktionell bedeutsamste Interaktionsstelle für filovirale Glykoproteine. Sie bindet das prozessierte EBOV-Glykoprotein GPCL über eine hochaffine Protein-Protein-Interaktion.[2]
NPC1 ist ausschließlich in Membranen später Endosomen und Lysosomen lokalisiert und an der luminalen Seite zur endolysosomalen Kavität hin exponiert. Es wird in nahezu allen Gewebetypen des menschlichen Körpers exprimiert (ubiquitäre Expression).
Funktion
NPC1 ist zusammen mit dem löslichen Protein NPC2 für den Export von endosomal/lysosomal akkumuliertem Cholesterin zuständig. Der Transportprozess verläuft in zwei Schritten:
- NPC2 bindet freies Cholesterin im luminalen Raum des späten Endosoms und übergibt es an die N-terminale Domäne A von NPC1.
- NPC1 transportiert das Cholesterin über seine Sterol-Sensing-Domain (SSD) zur Endosomenmembran und ermöglicht so den Weitertransport in den ER-Pool und zur Plasmamembran.
Dieser Prozess ist essenziell für die zelluläre Cholesterin-Homöostase.
Klinik
Autosomal-rezessive Mutationen im NPC1-Gen (> 95 % der NPC-Fälle) führen zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C, einer lysosomalen Speicherkrankheit mit progressiver neurodegenerativer Symptomatik.[3] Betroffene Zellen akkumulieren Cholesterin, Sphingomyelin und Glykolipide in späten Endosomen/Lysosomen. Klinisch kommt es zu:
- Ataxie, Dysarthrie, Demenz
- vertikaler supranukleärer Blickparese
- Hepatosplenomegalie (besonders im Kindesalter)
- Kataplexie
Darüber hinaus sind Mutationen von NPC1 stark mit Gewichtszunahme und Adipositas assoziiert.[4]
Pharmakologie
NPC1 ist ein intrazellulärer Rezeptor für Filoviren.[1] Seine zentrale Rolle im filoviralen Entry macht das Protein zu einem attraktiven Ziel für Virostatika. Zwei prinzipielle Ansätze werden verfolgt:
Direkte NPC1-Inhibitoren: Kleine Moleküle wie der Benzylpiperazin-Adamantan-Wirkstoff 3.47 (Compound 3.47) blockieren die Bindungsstelle von GPCL an Domäne C von NPC1 und hemmen so den Viruseintritt mit Hemmkonzentrationen im nanomolaren Bereich.[5]
Kationische Amphiphile: Substanzen wie U18666A, Amiodaron und weitere Wirkstoffe induzieren einen NPC-ähnlichen Phänotyp mit endosomaler Cholesterinakkumulation und hemmen dadurch indirekt den filoviralen Eintritt in NPC1-abhängiger Weise.[6]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Carette JE et al. Ebola virus entry requires the cholesterol transporter Niemann-Pick C1. Nature. 2011;477(7364):340-3.
- ↑ Wang H et al. Ebola Viral Glycoprotein Bound to Its Endosomal Receptor Niemann-Pick C1. Cell. 2016;164(1-2):258-268.
- ↑ Morales-Tenorio M et al. Potential pharmacological strategies targeting the Niemann-Pick C1 receptor and Ebola virus glycoprotein interaction. Eur J Med Chem. 2021;223:113654.
- ↑ Meyre D et al: Genome-wide association study for early-onset and morbid adult obesity identifies three new risk loci in European populations. Nat Genet. 2009 Feb;41(2):157-9. doi: 10.1038/ng.301. Epub 2009 Jan 18. PMID: 19151714.
- ↑ Côté M et al. Small molecule inhibitors reveal Niemann-Pick C1 is essential for Ebola virus infection. Nature. 2011;477(7364):344-8.
- ↑ Shoemaker CJ et al. Multiple cationic amphiphiles induce a Niemann-Pick C phenotype and inhibit Ebola virus entry and infection. PLoS One. 2013;8(2):e56265.