Progressive familiäre intrahepatische Cholestase

Je nach zugrundeliegendem genetischen Defekt unterscheidet man mehrere Subtypen der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase, die systematisch durchnummeriert werden:

Darüber hinaus gibt es noch weitere, seltenere Subtypen (PFIC9, PFIC10).

Bei der PFIC Typ 1 ist eine Mutation im Gen ATP8B1 ursächlich. Dabei handelt es sich um das gleiche Gen wie bei der benignen rekurrenten Cholestase, bei der jedoch ein anderer Phänotyp auftritt. ATP8B1 kodiert für eine Flippase, die Aminophospholipide über Membranen transportiert. Dies dient u.a. dem Schutz der apikalen Hepatozytenmembran vor den hydrophoben Gallensäuren. Diese Form wird historisch auch als Morbus Byler bezeichnet.

Bei der PFIC Typ 2 liegt eine Mutation im Gen ABCB11 für die Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) vor, bei der es sich um den wichtigsten Transporter von Gallensäuren aus den Hepatozyten in die Canaliculi biliferi handelt.

Der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase Typ 3 liegt eine Mutation im ABCB4-Gen zugrunde, das für das Multidrug-Resistance-Protein 3 (MDR3) kodiert. Es ist ebenfalls für den Transmembrantransport von Phospholipiden zuständig.

Die PFIC-Formen 4–8 beruhen auf Mutationen in Genen, die für Tight-Junction-Proteine, Kernrezeptoren oder Proteine des intrazellulären Vesikeltransports kodieren.

Bei allen Subtypen kommt es schon in früher Kindheit zu einer Cholestase mit Juckreiz und Ikterus, die zunächst noch episodisch auftreten kann. Außerdem bestehen Resorptionsstörungen von Fetten und fettlöslichen Vitaminen. Im Verlauf führt die Erkrankung noch im Kindesalter zu einer Malnutrition, körperlichen Retardierung und einem Leberversagen.

Bei der PFIC Typ 1 sind auch extrahepatische Manifestationen wie Diarrhö, Pankreatitis und Innenohrschwerhörigkeit möglich.

Die Diagnosesicherung erfolgt anhand der Klinik, laborchemischer Befunde sowie einer molekulargenetischen Untersuchung mit Nachweis der auslösenden Mutation. Ergänzend können bildgebende Verfahren und eine Leberbiopsie mit immunhistochemischer Untersuchung eingesetzt werden.

Laborchemisch zeigen sich bei der PFIC Typ 1 und Typ 2 charakteristischerweise eine erniedrigte γ-GT sowie erhöhte Gallensäuren im Serum. Bei der PFIC Typ 3 kommt es hingegen zu einer deutlichen Erhöhung der γ-GT.

Die Therapie richtet sich nach dem Subtyp und dem Schweregrad der Erkrankung. Neben einer Substitution fettlöslicher Vitamine sowie einer symptomatischen Behandlung des Pruritus kommen medikamentöse, interventionelle und chirurgische Verfahren zum Einsatz.

Bei PFIC3 kann eine Therapie mit Ursodesoxycholsäure zu einer Besserung der Cholestase führen.

Zur Behandlung des cholestatischen Pruritus können IBAT-Hemmer wie Odevixibat eingesetzt werden. Durch die Hemmung der intestinalen Rückresorption von Gallensäuren wird der enterohepatische Kreislauf unterbrochen und die Gallensäurebelastung reduziert.

Bei unzureichendem Ansprechen kann eine partielle biliäre Diversion (PBD) erfolgen. Dabei wird der enterohepatische Kreislauf chirurgisch unterbrochen, wodurch die Gallensäurekonzentration im Organismus sinkt und die Symptomatik gebessert werden kann.

Die Lebertransplantation stellt die einzige kurative Therapie dar und ist insbesondere bei fortschreitender Leberinsuffizienz, therapierefraktärem Pruritus oder dekompensierter Leberzirrhose indiziert.

Unter Ausschöpfung aller aktuellen therapeutischen Möglichkeiten kann bei einem Teil der Patienten eine deutlich verbesserte Symptomatik und eine verzögerte Krankheitsprogression erreicht werden. Dennoch benötigen viele Betroffene im Verlauf eine Lebertransplantation, die in der Regel mit einer guten Langzeitprognose verbunden ist. Limitationen ergeben sich aus der Verfügbarkeit eines geeigneten Spenderorgans.

Bei PFIC2 besteht bereits im Kindesalter ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms, was eine engmaschige Verlaufskontrolle erfordert.

• Baker et al.:Systematic review of progressive familial intrahepatic cholestasis Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology, 2020
• Uniklinik Düsseldorf: Progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC) abgerufen am 19.07.2022