Leriglitazon

Leriglitazon ist ein Thiazolidindion-Derivat und entspricht dem hydroxylierten Metaboliten (M-IV) von Pioglitazon. In Arzneiformen wird es als Hydrochlorid eingesetzt.

Strukturformel von Leriglitazon

PPARγ ist ein ligandenaktivierter nukleärer Rezeptor und wirkt als Transkriptionsfaktor. Nach Aktivierung durch Leriglitazon werden Gene reguliert, die für die mitochondriale Biogenese, den zellulären Energiestoffwechsel und die antioxidative Abwehr relevant sind. Über den Koaktivator PGC-1α steigert Leriglitazon die mitochondriale Funktion, reduziert oxidativen Stress und dämpft die Neuroinflammation. Zusätzlich fördert es die Differenzierung und das Überleben von Oligodendrozyten und begünstigt so die Remyelinisierung.^[1]

Bei der Adrenoleukodystrophie liegt ein Funktionsverlust des peroxisomalen Transportproteins ABCD1 vor, wodurch überlangkettige Fettsäuren akkumulieren. Die Folge sind mitochondriale Dysfunktion, oxidativer Stress, Neuroinflammation und Demyelinisierung. Leriglitazon greift an mehreren dieser Achsen an. Im Gegensatz zu Pioglitazon erreicht es im Zentralnervensystem eine PPARγ-Aktivierung, die mit den zugelassenen Glitazon-Dosen nicht sicher erzielbar ist.^[2]

Leriglitazon zeichnet sich in präklinischen Modellen durch eine hohe orale Bioverfügbarkeit von etwa 85 bis 90 % aus. Das Verhältnis von Hirn- zu Plasmaexposition liegt rund 50 % über dem von Pioglitazon, was die verbesserte ZNS-Gängigkeit erklärt. Die Elimination erlaubt eine einmal tägliche Gabe. Da die individuelle Exposition variiert, erfolgt die Dosierung in klinischen Studien nach Plasmaspiegel. Als Zielgröße dient eine Plasmaexposition von etwa 200 μg·h/ml. Der Anstieg des Adiponektinspiegels wird als pharmakodynamischer Marker der PPARγ-Aktivierung genutzt.^[1]

Leriglitazon befindet sich derzeit (08/2026) in klinischer Entwicklung und besitzt bislang keine reguläre Zulassung. Hauptzielindikation ist die zerebrale Verlaufsform der Adrenoleukodystrophie (cALD). Zusätzlich wurde der Wirkstoff bei der Adrenomyeloneuropathie und bei der Friedreich-Ataxie untersucht. Weitere neurodegenerative Erkrankungen wie das Rett-Syndrom werden in laufenden Studien geprüft.

Die ADVANCE-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2/3-Studie über 96 Wochen bei männlichen Erwachsenen mit Adrenomyeloneuropathie. 116 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf Leriglitazon oder Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt, die Veränderung der Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest, wurde nicht erreicht. In sekundären Analysen zeigten sich Vorteile bei Parametern der posturalen Kontrolle sowie eine geringere Zunahme des Loes-Scores. Eine progrediente cALD trat ausschließlich in der Placebogruppe auf.^[3]

NEXUS ist eine offene Phase-2/3-Studie über 96 Wochen bei Jungen im Alter von 2 bis 12 Jahren mit zerebraler Adrenoleukodystrophie. Die Teilnehmer erhielten einmal täglich orales Leriglitazon. In der Studie zeigten sich eine Verlangsamung der Läsionsprogression und eine klinische sowie radiologische Stabilisierung. Ein relevanter Anteil der Patienten erfüllte die Kriterien einer arretierten Erkrankung. Die Ergebnisse bilden die Grundlage der europäischen Zulassungsempfehlung.^[4]

In der Phase-2-Studie FRAMES wurde Leriglitazon bei Patienten mit Friedreich-Ataxie geprüft. Der primäre Endpunkt, die Veränderung der Rückenmarksquerschnittsfläche, wurde nicht erreicht. In sekundären Endpunkten fand sich unter anderem eine verminderte Eisenakkumulation im Nucleus dentatus, was als klinischer Proof-of-Concept gewertet wurde.^[5]

Leriglitazon wird oral als einmal täglich einzunehmende Suspension verabreicht.

Die Dosierung erfolgt individualisiert und wird anhand der Plasmaexposition gesteuert. In den klinischen Studien wurde mit einer Startdosis von 150 mg begonnen und die Dosis anschließend so angepasst, dass die angestrebte Zielexposition erreicht wurde.^[3]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Leriglitazon wurde in bisherigen Studien überwiegend gut vertragen. Beobachtete unerwünschte Wirkungen umfassen:

• Gewichtszunahme
• periphere Ödeme

Als Glitazon kann Leriglitazon zu Flüssigkeitsretention führen und eine bestehende Herzinsuffizienz verschlechtern.

Leriglitazon ist bislang nicht regulär zugelassen. Am 23. Juli 2026 sprach der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA eine positive Empfehlung für eine Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen aus. Die empfohlene Indikation umfasst männliche Patienten mit Adrenoleukodystrophie im Alter von 2 bis 12 Jahren mit Gadolinium-negativen Läsionen in der MRT und einem neurologischen Funktionsscore von 0 oder 1. Mit der Entscheidung der Europäischen Kommission wurde zum Ende des dritten Quartals 2026 gerechnet.^[6] Der Wirkstoff besitzt sowohl von der EMA als auch von der US-amerikanischen FDA den Status eines Orphan Drugs für die Adrenoleukodystrophie sowie für die Friedreich-Ataxie.