Keratin 9
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LoslegenSynonyme: Zytokeratin 9, Cytokeratin 9, CK9
Englisch: keratin 9
Definition
Das Keratin 9, kurz KRT9, ist ein Typ-I-Keratin und damit ein Intermediärfilamentprotein des Zytoskeletts. Es wird ausschließlich in den suprabasalen Schichten der Epidermis von Handflächen und Fußsohlen exprimiert.[1]
Genetik
Das KRT9-Gen liegt auf dem langen Arm von Chromosom 17 (17q21) innerhalb des Typ-I-Keratin-Genclusters.[2]
Biochemie
Keratin 9 besitzt den für alle Keratine typischen Bauplan aus einer zentralen α-helikalen Stäbchendomäne (rod domain), die von einer nicht-helikalen Kopf- (N-terminal) und Schwanzregion (C-terminal) flankiert wird. Die Stäbchendomäne gliedert sich in vier helikale Abschnitte (Coil 1A, 1B, 2A, 2B), die durch kurze Linker verbunden sind. An den Enden der Stäbchendomäne liegen die hochkonservierten Helixinitiations- und Helixterminationsmotive.[1]
Als saures Typ-I-Keratin bildet Keratin 9 obligat ein Heterodimer mit einem basischen Typ-II-Keratin. Lange galt Keratin 1 als der primäre Partner. Neuere proteomische Untersuchungen weisen darüber hinaus auf Keratin 6C (KRT6C) als wahrscheinlichen Heterodimer-Partner in der palmoplantaren Epidermis hin.[3] Aus diesen Dimeren lagern sich die Intermediärfilamente zusammen, die dem Zytoplasma der Keratinozyten mechanische Stabilität verleihen.
Vorkommen
Die Expression von Keratin 9 ist auf die terminal differenzierenden Keratinozyten der suprabasalen Epidermisschichten von Handflächen und Fußsohlen beschränkt – also auf Hautareale mit besonders hoher mechanischer Belastung.[4] In anderen Körperregionen ist das Protein physiologisch nicht nachweisbar.
Funktion
Keratin 9 trägt wesentlich zur mechanischen Integrität und zur terminalen Differenzierung der palmoplantaren Epidermis bei. Untersuchungen an Keratin-9-defizienten Mäusen zeigen folgende Befunde:
- Bildung von Schwielen mit Hyperpigmentierung an den belasteten Fußballen
- gesteigerte Proliferation der Keratinozyten
- gestörte terminale Differenzierung
- kompensatorische Induktion der stressassoziierten Keratine Keratin 6 und Keratin 16
Heterozygote Tiere zeigen weder klinisch noch histologisch einen Phänotyp, sodass ein intaktes Allel für eine normale Epidermisentwicklung ausreicht.[4]
Klinik
Epidermolytische palmoplantare Keratodermie
Mutationen im KRT9-Gen verursachen die epidermolytische palmoplantare Keratodermie (EPPK), eine seltene autosomal-dominante Genodermatose.[2] Sie ist klinisch durch eine diffuse Hyperkeratose der Handflächen und Fußsohlen mit erythematösem Randsaum gekennzeichnet und histologisch durch eine epidermolytische Hyperkeratose der suprabasalen Epidermisschichten.[5]
Die meisten krankheitsverursachenden Varianten sind Missense-Mutationen innerhalb der hochkonservierten Helixinitiations- bzw. Helixterminationsmotive der Stäbchendomäne. Sie stören die Heterodimerisierung mit dem Typ-II-Partner und damit den Aufbau des Filamentnetzwerks (dominant-negativer Effekt).[1] Den Mutationshotspot bildet das Helixinitiationsmotiv am Beginn von Coil 1A, in dem ein konservierter Argininrest (je nach Referenzsequenz als R162 oder R163 bezeichnet) wiederholt betroffen ist.[2]
| Variante (Beispiele) | Lokalisation |
|---|---|
| N160K, R162Q, R162W (R163W) | Helixinitiationsmotiv (Coil 1A) |
| M157K, M157T | Helixinitiationsmotiv |
| L164P | Helixinitiationsmotiv |
| R163Q | Helixinitiationsmotiv |
| L457F, Y454H | Helixterminationsmotiv (Coil 2B) |
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Shimomura Y et al. Mutations in the keratin 9 gene in Pakistani families with epidermolytic palmoplantar keratoderma. Clin Exp Dermatol. 2010;35(7):759-64.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Reis A et al. Keratin 9 gene mutations in epidermolytic palmoplantar keratoderma (EPPK). Nat Genet. 1994;6(2):174-9.
- ↑ Li P et al. Proteomic profiling reveals KRT6C as a probable heterodimer partner for KRT9. J Proteomics. 2023;287:104971.
- ↑ 4,0 4,1 Fu DJ et al. Keratin 9 is required for the structural integrity and terminal differentiation of the palmoplantar epidermis. J Invest Dermatol. 2014;134(3):754-63.
- ↑ Liu X et al. Keratin 9 L164P mutation in a Chinese pedigree with epidermolytic palmoplantar keratoderma, cytokeratin analysis, and literature review. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(11):e977.