Isocitrat-Dehydrogenase
Englisch: isocitrate dehydrogenase, IDH
Definition
Die Isocitrat-Dehydrogenase, kurz IDH, ist ein NAD+- oder NADP+-abhängiges Enzym, das die oxidative Decarboxylierung von Isocitrat zu α-Ketoglutarat katalysiert. Es ist ein Schlüsselenzym des Citratzyklus.
Die IDH gehört zur Gruppe der Oxidoreduktasen.
Biochemie
Das Enzym katalysiert im ersten Schritt die Oxidation von Isocitrat zu Oxalsuccinat. Dabei wird der Wasserstoff von der Hydroxygruppe auf den Nicotinamidring des NAD+ übertragen. In einem weiteren Schritt binden die Ketogruppe und die alpha-ständige Carboxygruppe ein Metallion und bilden so einen Komplex. Die Neigung der beta-ständigen Carboxygruppe zur Decarboxylierung wird dadurch verstärkt. Nach der Decarboxylierung findet eine Protonierung statt und α-Ketoglutarat wird freigesetzt.
Produkte dieser Reaktion sind somit α-Ketoglutarat, Kohlenstoffdioxid sowie NADH und H+. Das NADH wird der Atmungskette zugeführt und α-Ketoglutarat kann im Zuge des Citratzyklus in Succinyl-CoA oder über die Glutamatdehydrogenase zu Glutamat umgewandelt werden. Letztere Reaktion ist reversibel und stellt eine wichtige Beziehung zwischen dem Citratzyklus und dem Aminosäurestoffwechsel dar.
Isoenzyme
Beim Menschen sind 3 IDH-Isoformen (IDH1, IDH2, IDH3) bekannt, die durch 5 verschiedene Gene kodiert werden:
| Gen | Kompartiment | Kofaktor | Länge (AS) |
|---|---|---|---|
| IDH1 | Zytoplasma | NADP | 414 |
| IDH2 | Mitochondrium | NADP | 413 |
| IDH3A | Mitochondrium | NAD | 339 |
| IDH3B | Mitochondrium | NAD | 351 |
| IDH3G | Mitochondrium | NAD | 354 |
IDH1 und IDH2 sind Homodimere. IDH3 ist ein Heterotetramer aus 2 α-, einer β- und einer γ-Untereinheit.
Regulation
Die Isocitrat-Dehydrogenase wird über ATP gehemmt und über ADP stimuliert. Außerdem bewirkt NADH/NADPH über eine negative Rückkopplung eine Hemmung ihrer Aktivität.
Klinik
Bei bestimmten Tumorerkrankungen haben mutierte Formen der Isocitrat-Dehydrogenase einen Einfluss auf die Karzinogenese. Beispielsweise ist bei Hirntumoren und Gallengangskarzinomen v.a. die Isoform IDH1 betroffen, während bei der akuten myeloischen Leukämie mutierte Varianten der IDH2 eine Rolle spielen. Im Falle einer Mutation wird Isocitrat zunächst regulär in α-Ketoglutarat umgewandelt, das dann aber zu 2-Hydroxyglutarat reduziert wird. 2-Hydroxyglutarat stimuliert als Onkometabolit die Methylierung bestimmter DNA-Abschnitte und beschleunigt die Zellteilung. Zudem werden DNA-Reparaturmechanismen gehemmt.
Die Wirkstoffe Enasidenib und Ivosidenib hemmen mutierte IDH-Isoformen, die bei einem Teil der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und Gallengangskarzinomen auftreten.