Aminosäurestoffwechsel

Aminosäuren werden dem Organismus durch drei Quellen zugeführt: die Nahrungsproteine (exogen), den Abbau körpereigener Proteine (endogen, ca. 300–400 g/Tag im Rahmen des Proteinturnovers) sowie die Neusynthese aus Vorläufermolekülen. Der tägliche Bedarf an Gesamtprotein beträgt beim Erwachsenen etwa 0,8 g/kg Körpergewicht. Der wachsende Organismus hat einen erhöhten Proteinbedarf.

Biosynthese nicht-essentieller Aminosäuren

Nicht-essentielle Aminosäuren können de novo aus Zwischenprodukten des Intermediärstoffwechsels synthetisiert werden. Diese Synthese erfolgt in vielen Körpergeweben, wobei die Leber eine zentrale Rolle im Aminosäurestoffwechsel einnimmt. Beispiele für geeignete Zwischenprodukte sind Citratzyklus-Intermediate wie Oxalacetat oder Zwischenprodukte des Glukosestoffwechsels wie Pyruvat oder 3-Phosphoglycerat. So entsteht Serin aus 3-Phosphoglycerat (Glykolysezwischenprodukt), Alanin durch Transaminierung von Pyruvat, und Glutamin durch Amidierung von Glutamat mittels Glutaminsynthetase.

Biosynthese von Stickstoffverbindungen

Aminosäuren dienen als Stickstoffdonatoren für zahlreiche Biosynthesewege:

• Glycin und Glutamin liefern Stickstoff für die Purinsynthese
• Aspartat und Glutamin für die Pyrimidinsynthese
• Tryptophan ist Vorläufer von Serotonin und Melatonin
• Tyrosin ist Vorläufer von Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin
• Arginin ist Substrat der Stickstoffmonoxid-Synthase (NO-Synthese)
• Histidin ist Vorläufer von Histamin

Transaminierung

Der initiale Schritt im Abbau vieler Aminosäuren ist die Transaminierung (Aminoübertragung). Dabei wird die Aminogruppe auf eine α-Ketosäure – meist α-Ketoglutarat – übertragen, wodurch Glutamat und eine neue α-Ketosäure entstehen. Dieser Vorgang ist vom Coenzym Pyridoxalphosphat (PLP) abhängig, das ein Derivat des Vitamin B6 ist. Wichtige Transaminasen sind die Aspartat-Aminotransferase (AST/GOT) und die Alanin-Aminotransferase (ALT/GPT), die auch als klinische Lebermarker bedeutsam sind.^[2]

Generell liegt dabei folgender Reaktionsmechanismus vor:

Die Aldehydgruppe des PLP bildet mit der Aminosäure unter Wasserabspaltung eine Schiff-Base, die durch einen Lysinrest im aktiven Zentrum des Enzyms stabilisiert ist. PLP dient als Elektronensenke, wodurch die Umlagerung der Aminogruppe ermöglicht wird. Über eine instabile Ketimin-Zwischenstufe entstehen schließlich die neue Aminosäure und ihre korrespondierende α-Ketosäure.

Die Transaminierungsreaktionen sind reversibel. Die Reaktionsrichtung wird durch Substrat- und Produktkonzentrationen bestimmt. Die Transaminasen liegen als Isoenzyme vor, die sowohl im Mitochondrium als auch im Zytosol lokalisiert sind und gewebespezifisch reguliert werden.

Desaminierung

Man unterscheidet oxidative und nichtoxidative Desaminierungsreaktionen.

• Bei der oxidativen Desaminierung wird Glutamat durch die Glutamatdehydrogenase desaminiert. Dabei entstehen α-Ketoglutarat und freies Ammoniak (NH₃). Ammoniak ist bereits in niedrigen Konzentrationen toxisch, insbesondere für das ZNS (z. B. bei hepatischer Enzephalopathie). Es wird daher in der Leber im Rahmen des Harnstoffzyklus entgiftet und als Harnstoff ausgeschieden. Dieser reversible Prozess ist ein zentraler Schritt im Stickstoffmetabolismus, da hier Aminogruppen, die zuvor durch Transaminierung auf Glutamat übertragen wurden, freigesetzt und dem Harnstoffzyklus zugeführt werden.
• Nichtoxidative Desaminierungen erfolgen meist durch Dehydratasen oder Lyasen, ebenfalls unter Freisetzung von Ammoniak. Typische Beispiele sind die Serin-Dehydratase und die Threonin-Dehydratase, die nach Wasserabspaltung aus der Aminosäure ein instabiles Zwischenprodukt bilden, das spontan zu einer α-Ketosäure und Ammoniak zerfällt. So wird Serin zu Pyruvat und Threonin zu α-Ketobutyrat umgesetzt. Die Reaktionen verlaufen häufig PLP-abhängig und stellen eine Alternative zur oxidativen Desaminierung dar, insbesondere in der Leber.

Harnstoffzyklus

Der Harnstoffzyklus (Ornithinzyklus) findet überwiegend in Hepatozyten statt und dient der Entgiftung von Ammoniak zu harnstoffpflichtigem Harnstoff (Urea), der renal ausgeschieden wird. Er umfasst fünf enzymatische Schritte und verläuft teils im Mitochondrium (Carbamoylphosphatsynthetase I, Ornithin-Transkarbamylase), teils im Zytosol (Argininosucccinatsynthetase, Argininosuccinatlyase, Arginase). Pro Mol Harnstoff werden zwei Mol NH₃ und ein Mol ATP verbraucht.

Merke: Die Aminosäure Glutamin transportiert Ammoniak aus dem peripheren Gewebe (v.a. Muskel) zur Leber, wo es in den Harnstoffzyklus eingespeist wird.

Abbau des Kohlenstoffskeletts

Nach Abspaltung der Aminogruppe wird das verbleibende Kohlenstoffskelett (α-Ketosäure) in den Citratzyklus oder die Glykolyse eingespeist. Je nach Abbauprodukt unterscheidet man:

• Glucogene Aminosäuren: liefern Pyruvat, Oxalacetat, α-Ketoglutarat, Succinyl-CoA oder Fumarat → Gluconeogenese möglich (z.B. Alanin, Glutamat, Aspartat)
• Ketogene Aminosäuren: liefern Acetyl-CoA oder Acetoacetyl-CoA → keine Gluconeogenese (z.B. Leucin, Lysin)
• Gemischt gluco-/ketogene Aminosäuren: z.B. Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin

Der Aminosäurestoffwechsel ist organspezifisch reguliert. Die Leber ist das zentrale Organ für Transaminierung, Harnstoffzyklus und Gluconeogenese aus Aminosäuren. Der Skelettmuskel baut verzweigtkettige Aminosäuren (BCAA: Leucin, Isoleucin, Valin) lokal ab und gibt Alanin und Glutamin als Stickstofftransporter ins Blut ab (Glukose-Alanin-Zyklus). Die Niere übernimmt die Glutaminase-Aktivität zur Ammoniumausscheidung, insbesondere bei metabolischer Azidose.

Der Aminosäurestoffwechsel wird auf mehreren Ebenen reguliert:

• Hormonell: Insulin fördert die Proteinbiosynthese und hemmt den Proteinabbau; Glucagon und Cortisol stimulieren die hepatische Gluconeogenese aus Aminosäuren
• Allosterisch: Glutamatdehydrogenase wird durch ADP aktiviert und durch GTP/ATP inhibiert
• Substratangebot: Bei erhöhtem Proteinkonsum oder Katabolismus (Fasten, Sepsis, Trauma) steigt die Transaminierungsrate

Cave: Bei Leberinsuffizienz ist der Harnstoffzyklus eingeschränkt – es kommt zur Hyperammonämie mit dem Risiko einer hepatischen Enzephalopathie.

Angeborene Stoffwechselstörungen

Enzymdefekte im Aminosäurestoffwechsel führen zu einer Akkumulation toxischer Intermediate. Wichtige Erkrankungen sind:

• Phenylketonurie (PKU): Mangel an Phenylalanin-Hydroxylase → Phenylalanin-Akkumulation → Neurotoxizität
• Ahornsirupkrankheit (MSUD): Defekt der verzweigtkettigen α-Ketosäure-Dehydrogenase → BCAA-Akkumulation
• Homocystinurie: Cystathionin-β-Synthase-Mangel → Homocystein-Akkumulation → Thromboserisiko, Linsensubluxation
• Harnstoffzyklusdefekte: z.B. Ornithintranscarbamylase-Mangel (OTC-Mangel, X-chromosomal) → Hyperammonämie, Enzephalopathie

Erworbene Störungen

Bei Leberzirrhose und akutem Leberversagen ist die Kapazität des Harnstoffzyklus reduziert. Mangelernährung und katabole Zustände (z.B. Sepsis, schwere Verbrennungen) führen zu negativer Stickstoffbilanz.^[3]

Labordiagnostik

• Aminosäurechromatographie (Plasma, Urin): Screening auf Aminoazidopathien
• Ammoniak (NH₃): erhöht bei Harnstoffzyklusdefekten, Leberversagen
• AST/ALT: Marker für hepatischen Aminosäuremetabolismus und Zellschädigung
• Tandem-Massenspektrometrie: im Neugeborenenscreening etabliert

• Löffler G, Petrides PE, Heinrich PC (Hrsg.). Biochemie und Pathobiochemie. 9. Aufl. Springer; 2014.
• Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Stryer Biochemie. 8. Aufl. Springer Spektrum; 2018.