Inhibitor

Inhibitoren lassen sich nach verschiedenen Kriterien einteilen. Die wichtigste Unterscheidung betrifft die Reversibilität der Hemmung. Reversible Inhibitoren binden nicht kovalent an ihr Zielmolekül und können wieder dissoziieren. Sie umfassen:

• Kompetitive Inhibitoren konkurrieren mit dem Substrat um die Bindungsstelle am Enzym. Die Hemmung kann durch eine Erhöhung der Substratkonzentration überwunden werden.
• Nichtkompetitive Inhibitoren binden an eine andere Stelle als das Substrat und verändern die Konformation des Enzyms. Die maximale Reaktionsgeschwindigkeit wird herabgesetzt, die Substrataffinität bleibt unverändert. Sie sind ein Sonderfall der gemischten Hemmung.
• Unkompetitive Inhibitoren binden nur an den Enzym-Substrat-Komplex und stabilisieren diesen. Dadurch wird die Produktbildung gehemmt.
• Gemischte Inhibitoren binden mit unterschiedlicher Affinität sowohl an das freie Enzym als auch an den Enzym-Substrat-Komplex. Die maximale Reaktionsgeschwindigkeit sinkt, während sich die Substrataffinität verändert.
• Allosterische Inhibitoren binden an eine regulatorische Stelle außerhalb des aktiven Zentrums und bewirken eine Konformationsänderung.

Irreversible Inhibitoren gehen meist eine kovalente Bindung mit dem Zielmolekül ein und inaktivieren es dauerhaft. Neben Enzyminhibitoren gibt es Rezeptorantagonisten, die an Rezeptoren binden und deren Aktivierung verhindern, sowie andere Hemmstoffe wie Ionenkanalblocker oder Transporterinhibitoren.

In der Hämostaseologie spielen Inhibitoren gegen Gerinnungsfaktoren eine wichtige klinische Rolle. Man unterscheidet:

• Alloantikörper können bei Patienten mit Hämophilie nach wiederholter Substitutionstherapie mit Faktor VIII oder Faktor IX entstehen. Etwa 20–30 % der Patienten mit schwerer Hämophilie A entwickeln solche Hemmkörper.
• Autoantikörper treten bei der erworbenen Hämophilie auf, einer seltenen Autoimmunerkrankung, die vor allem ältere Menschen betrifft. Das Immunsystem richtet sich dabei gegen körpereigene Gerinnungsfaktoren, meist Faktor VIII.

Der Nachweis erfolgt mittels Plasmamischversuch, Bethesda-Assay oder der modifizierten Nijmegen-Bethesda-Methode, welche die Inhibitoraktivität in Bethesda-Einheiten quantifiziert. Klinisch führen Hemmkörper zu schwer beherrschbaren Blutungen, da die normale Substitutionstherapie unwirksam wird. Bei substitutionsbedingter Hemmkörperhämophilie können spezielle Bypass-Präparate oder eine Immuntoleranztherapie erforderlich sein. Bei erworbener Hämophilie erfolgt zusätzlich eine immunsuppressive Therapie.

• Betalaktamaseinhibitor
• Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1
• Alpha-1-Antitrypsin
• Protonenpumpeninhibitor
• Tyrosinkinaseinhibitor

siehe auch: Antagonist, Hemmung

• Löffler, Petrides und Heinrich, Biochemie und Pathobiochemie, 9. Auflage, Springer, 2014
• Mutschler et al., Arzneimittelwirkungen, 10. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2013