Geminin
Synonym: GMNN
Englisch: DNA Replication Inhibitor, Geminin
Definition
Geminin ist ein Protein eukaryotischer Zellen, das die DNA-Replikation durch Bindung an Cdt1 inhibiert. Dies verhindert die Bildung des präreplikativen Komplex und die Lizensierung der Replikationsursprünge. Es ist damit ein zentraler Regulator des Zellzyklus.
Hintergrund
Um die großen Genome höhere Eukaryoten in der Replikation fehlerfrei zu duplizieren, wird die DNA-Synthese gleichzeitig von tausenden Replikationsursprüngen gestartet. Jeder Ursprung wird vor Beginn der Replikation bereits in der G1-Phase durch den präreplikativen Komplex erkannt und lizensiert. Dieser Prozess ist abgeschlossen, sobald die replikative Helikase MCM erfolgreich am Replikationsursprung auf die DNA geladen wurde. MCM wird durch das essentielle Transportprotein Cdt1 an den Replikationsursprung transportiert.[1]
Genetik
Geminin wird durch das Gen GMNN codiert. Es befindet sich beim Menschen auf Chromosom 6 an Genlokus p22 und besteht aus 9 Exons.
Biochemie
Geminin ist ein kleines Protein mit einem Molekulargewicht von 25 kDa und befindet sich im Zellkern. Es besitzt ein Coiled-Coil-Motiv, wodurch es dimerisiert. In der Nähe dieses Motivs befindet sich außerdem die Cdt1 Bindungsdomäne. Die Hemmung der Cdt1-Bindung an MCM ist vermutlich nicht sterischer Natur, da der Bindungsort von Geminin nicht mit dem von MCM überlappt. Am wahrscheinlichsten ist eine zusätzliche Konformationsänderung von Cdt1, die bisher (2018) aber noch nicht nachgewiesen wurde.[2]
Funktion
Geminin kontrolliert die Lizensierung der Replikationsursprünge, indem es durch Bindung an Cdt1 die Beladung der Helikase MCM verhindert. Dies geschieht meist direkt in der frühen S-Phase, in der sich Cdt1 bereits vom Chromatin gelöst hat. Dadurch wird eine erneute Lizensierung der Ursprünge vor der Mitose verhindert. Geminin bleibt an Cdt1 bis zum Ende der Mitose gebunden.[3]
Regulation
Die Geminin Expression wird unter anderem durch die E2F-Transkriptionsfaktoren der Retinoblastom/E2F-Signalachse reguliert. Zusätzlich unterliegt Geminin einem konstanten Turnover in der S-Phase, wodurch seine Halbwertszeit hier nur 3-4 Stunden beträgt. Die höchste Expression ist in der S-Phase bis G2-Phase. Am Ende der Mitose wird Geminin durch den Anaphase-Promoting Complex (APC) abgebaut.[3]
Quellen
- ↑ Caillat, C. & Perrakis, A. Cdt1 and geminin in DNA replication initiation. Subcell Biochem 62, 71-87, doi:10.1007/978-94-007-4572-8_5 (2012).
- ↑ Pozo, P. N. & Cook, J. G. Regulation and Function of Cdt1; A Key Factor in Cell Proliferation and Genome Stability. Genes (Basel) 8, doi:10.3390/genes8010002 (2016).
- ↑ 3,0 3,1 Montanari, M., Macaluso, M., Cittadini, A. & Giordano, A. Role of geminin: from normal control of DNA replication to cancer formation and progression? Cell Death Differ 13, 1052-1056, doi:10.1038/sj.cdd.4401932 (2006).