E2F-Familie

Die E2F-Transkriptionsfaktoren sind ein gut untersuchtes Beispiel, wie die Phosphorylierungen der Cyclin-abhängigen Kinasen letztendlich zu einem Fortschreiten im Zellzyklus führen. Aktive E2F-Proteine führen zur Transkription von Genen der DNA-Synthese, die während der S-Phase benötigt werden. Neben dieser klassischen Funktion ist E2F aber auch in weitere Mechanismen involviert.

Übergang der G1-Phase in die S-Phase

Die E2F-Proteine werden kontinuierlich produziert. Sie können aber nicht als Transkriptionsfaktoren agieren, da sie durch das Retinoblastom-Protein (Rb) gebunden werden und sich in einem inaktiven Komplex befindet.

In der späten G1-Phase bildet sich ein Komplex aus der Cyclin-abhängigen Kinase 2 (Cdk2) und Cyclin E, der wiederum Rb phosphorylieren kann. Diese Phosphorylierung führt zu einer Konformationsänderung von Rb und ermöglicht die Dissoziation von E2F. Dieses kann nun die Transkription von spezifischen Proteinen vermitteln, die für die DNA-Synthese benötigt werden.^[1]

DNA Damage Response

Treten während der G1-Phase DNA-Schäden auf, muss die Zelle am Eintritt in die S-Phase gehindert werden. DNA-Schäden werden durch eine Signalkaskade der DNA Damage Response durch die Zelle erfaßt.

Anhaltende Schäden führen zu einer Stabilisierung des "Genomwächters" p53. Dieses führt zu einer Aktivierung von p21. Hohe Level von p21 inhibieren den Cdk2/Cyclin E-Komplex, wodurch E2F gebunden bleibt und die Zelle in der G1-Phase verbleibt. Wird der Schaden erfolgreich repariert, dann sinken die Proteinlevel von p53 und p21 sehr schnell und die S-Phase kann eingeleitet werden. Wenn diese nicht repariert werden können oder die Zelle kontinuierlichen Schäden ausgesetzt ist, führt dies zu einer Akkumulation von p53 und letztendlich zur Apoptose.^[1]

Der Mensch besitzt sieben verschiedene E2F-Proteine, die als E2F1-E2F7 bezeichnet werden:

• Aktivierung der Transkription, Bindung an Rb
  • E2F1
  • E2F2
  • E2F3
• Repression der Transkription, Bindung an Pocket-Proteine p107 und p130
  • E2F4
  • E2F5
• Repression der Transkription, unabhängig von Pocket-Proteinen
  • E2F6
  • E2F7

Der klassischen Beschreibung als Transkriptionsfaktor im Komplex mit Rb entsprechen tatsächlich nur E2F1, E2F2 und E2F3. Diese werden daher auch als Aktivatoren charakterisiert.

Im Gegensatz dazu agieren E2F4 und E2F5 als Repressoren der Transkription. Die Repression erfolgt durch Rekrutierung der Pocket-Proteine p107 oder p130 an einen durch E2F regulierten Promotor. Die Pocket-Proteine sind verwandt mit Rb.

E2F6 und E2F7 unterscheiden sich deutlich von den anderen E2Fs. Sie werden zwar ebenfalls mit reprimierenden Eigenschaften assoziiert, benötigen dazu aber keine Pocket-Proteine.^[2]

In zahlreichen Tumorgeweben ist die Aktivität von E2F dereguliert. Dies korreliert meist mit einer schlechten Prognose. Hierbei können sowohl hohe als auch niedrige E2F-Proteinlevel zur Karzinogenese beitragen. Dies reflektiert auch die zunehmend komplexer werdende Betrachtung der Rolle von E2F neben der Vermittlung der S-Phase.