Exzision (Genetik)

Die Exzision in der Genetik kann je nach biologischem Kontext und beteiligten molekularen Bausteinen in verschiedene Typen unterteilt werden:

• Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER): Ein DNA-Reparaturmechanismus, der helixverzerrende Schäden, wie durch UV-Licht induzierte Thymindimere oder chemisch modifizierte Basen, entfernt. Spezifische Erkennungsproteine binden an die beschädigte Stelle. Endonukleasen erzeugen Schnitte vor und hinter der geschädigten Sequenz. Die geschädigte DNA wird durch Helikasen freigesetzt und entfernt. Die DNA-Polymerase füllt die Lücke auf und die DNA-Ligase schließt die Phosphodiesterbindung.
• Basen-Exzisionsreparatur (BER): Sie entfernt kleinere, nicht-helixverzerrende Schäden, wie oxidierte Basen oder Desaminierungen. DNA-Glykosylasen erkennen die geschädigte Base und entfernen diese durch Hydrolyse der N-glykosidischen Bindung. Eine AP-Endonuklease schneidet das DNA-Rückgrat an der AP-Stelle (apurinische/apyrimidinische Stelle). Die DNA-Polymerase synthetisiert den fehlenden Bereich. Die DNA-Ligase verbindet die Enden und schließt die Reparatur ab.
• Transposition: Vorgang, bei dem transponierbare Elemente (Transposons) aus ihrer ursprünglichen Position entfernt und an einer neuen Position in das Genom eingefügt werden. Die Transposase erkennt spezifische DNA-Sequenzen und schneidet die Transposons aus. Die Exzision erfolgt in der Regel in direkten oder invertierten Wiederholungssequenzen, die das Transposon flankieren.
• Site-spezifische Exzision: DNA-Abschnitte werden durch enzymatisch katalysierte Rekombination entfernt, die an spezifischen Erkennungssequenzen stattfindet. Beispielsweise nutzen Phagen die Exzision, um ihr Prophagen-Genom aus dem Wirtsgenom zu entfernen und in den lytischen Zyklus einzutreten.

• DNA-Reparatur: Exzisionsprozesse gewährleisten die genomische Integrität durch die Entfernung mutagener oder zytotoxischer Schäden. Sie schützen Zellen vor genetischen Mutationen und malignen Transformationen.
• Genetische Diversität und Evolution: Transponierbare Elemente, die durch Exzision mobilisiert werden, spielen eine wichtige Rolle bei der genomischen Diversität und Evolution.

Defekte in exzisionsbasierten Reparaturmechanismen können zu schweren Erkrankungen führen. Beispiele sind:

• Xeroderma pigmentosum (NER-Defekte).
• Familiäre adenomatöse Polyposis coli (BER-Defekte in MUTYH).

Eine Fehlregulation transponierbarer Elemente durch ineffiziente Exzision kann die genomische Instabilität und Tumorbildung fördern.

Die gezielte Exzision durch Cre/loxP- oder CRISPR/Cas-Systeme wird zur Manipulation von Genomen in der Forschung und bei therapeutischen Ansätzen eingesetzt.