Envudeucitinib

Envudeucitinib ist ein deuterierter Arzneistoff aus der Gruppe der Small Molecules. Die Summenformel lautet C₂₂H₁₈D₆N₆O₃, die molare Masse beträgt etwa 426,5 g/mol. Das Molekül enthält unter anderem einen methoxylierten Phenylring, einen Triazolring und eine Cyclopropancarboxamidgruppe.

Durch die gezielte Deuterierung soll die metabolische Stabilität erhöht und die Bildung unerwünschter Metaboliten vermindert werden.^[1]

Envudeucitinib bindet selektiv an die regulatorische Pseudokinasedomäne JH2 von TYK2. Die allosterische Bindung löst eine Konformationsänderung aus, die die ATP-Bindung an die katalytische JH1-Domäne verhindert. Im Gegensatz zu anderen Januskinasehemmern bindet Envudeucitinib somit nicht direkt an die konservierte ATP-Bindungstasche.

TYK2 vermittelt die Signaltransduktion verschiedener proinflammatorischer Zytokine, insbesondere:

• Interleukin-12
• Interleukin-23
• Typ-I-Interferone

Die Hemmung reduziert die Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs. Die Signalwege von JAK1, JAK2 und JAK3 werden bei therapeutisch untersuchten Konzentrationen weitgehend geschont. Dadurch soll eine selektivere Immunmodulation als bei weniger spezifischen JAK-Inhibitoren erreicht werden.^[1]

Nach oraler Gabe wird Envudeucitinib rasch resorbiert. Die Exposition nimmt annähernd dosisproportional zu. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 8 bis 13 Stunden. Bei einmal täglicher Einnahme wurde keine oder nur eine geringe Akkumulation beobachtet, bei zweimal täglicher Gabe etwa eine Verdopplung der Exposition.

Die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering. Detaillierte Daten zu Metabolisierung und klinisch relevanten Wechselwirkungen sind noch nicht abschließend verfügbar.^[2]

In der randomisierten Phase-II-Studie STRIDE wurde Envudeucitinib bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis in Dosierungen zwischen 10 mg einmal täglich und 40 mg zweimal täglich untersucht. Es zeigte sich eine dosisabhängige Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI).

In der offenen Verlängerungsphase erreichten unter 40 mg zweimal täglich nach 52 Wochen:

• 78 % der Patienten eine mindestens 75%ige Verbesserung des PASI (PASI 75)
• 61 % eine mindestens 90%ige Verbesserung (PASI 90)
• 39 % eine vollständige Abheilung nach PASI (PASI 100)

Die Aussagekraft der Verlängerungsstudie ist wegen des offenen Designs und der begrenzten Teilnehmerzahl eingeschränkt.^[3]

In den Phase-III-Studien ONWARD-1 und ONWARD-2 wurde Envudeucitinib mit Placebo und Apremilast verglichen. Nach Angaben des Herstellers wurden die primären und sekundären Endpunkte erreicht. Eine vollständige unabhängige Publikation der Phase-III-Ergebnisse steht derzeit noch aus.

Envudeucitinib wird außerdem bei anderen immunvermittelten Erkrankungen klinisch geprüft, unter anderem beim systemischen Lupus erythematodes (SLE). Für diese Indikationen besteht ebenfalls keine Zulassung.

Envudeucitinib ist als Tablette zur oralen Einnahme verfügbar. Eine zugelassene Darreichungsform oder Handelsmarke existiert derzeit nicht.

Eine zugelassene Dosierung liegt nicht vor. In den Phase-II- und Phase-III-Studien zur Plaque-Psoriasis wurde unter anderem eine Dosierung von 40 mg zweimal täglich untersucht.

Cave: Bei den genannten Dosierungen handelt es sich um Studienprotokolle, nicht um eine Therapieempfehlung.

Das Sicherheitsprofil ist wegen der noch ausstehenden Zulassung nicht abschließend charakterisiert. Zu den in klinischen Studien häufiger dokumentierten unerwünschten Ereignissen gehörten:

• Kopfschmerz
• Nasopharyngitis
• Atemwegsinfektionen
• Akne
• Übelkeit
• Exanthem

In der 52-wöchigen offenen Verlängerung der STRIDE-Studie brachen 3,7 % der Teilnehmer die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Klinisch auffällige Veränderungen von Labor- oder EKG-Parametern wurden dort nicht beobachtet.^[4]

Langzeitdaten und Erfahrungen aus einer breiten klinischen Anwendung fehlen bislang.

Belastbare klinische Empfehlungen zu Arzneimittelinteraktionen liegen noch nicht vor. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen potenten Immunsuppressiva wurde nicht ausreichend untersucht.

Mangels Zulassung sind keine verbindlichen Kontraindikationen definiert. Auch für die Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor.

Envudeucitinib ist derzeit weder in der Europäischen Union noch in den USA zugelassen. Ein Handelsname wurde bisher nicht bekannt gegeben.

Eine Nutzenbewertung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss nach § 35a SGB V liegt mangels Zulassung nicht vor.