Dickkopf-Familie

Definition

Die Dickkopf-Familie, kurz DKK-Familie, ist eine Gruppe von Proteinen, die als Inhibitoren des Wnt/β-Catenin-Signalwegs fungieren und an verschiedenen Entwicklungs- und Krankheitsprozessen beteiligt sind, einschließlich embryonaler Entwicklung, Organogenese, Zellproliferation, Differenzierung und Tumorentstehung.

Nomenklatur

Der Name Dickkopf oder dicker Kopf geht auf ein deutsches Forschungsteam zurück. In Studien mit Xenopus-Embryonen führte die Überexpression von DKK-1 zu einer Verdoppelung des Prosencephalons und des Mesencephalons, was zu Embryonen mit großen Köpfen führte.

Genetik

Bisher (2023) sind beim Menschen vier Proteine der DKK-Familie bekannt. Jedes Protein wird von einem unterschiedlichen Gen kodiert.

DKK1: Chromosom 10, Genlokus 10q11.2
DKK2: Chromosom 4, Genlokus 4q25
DKK3: Chromosom 11, Genlokus 11p15.3
DKK4: Chromosom 8, Genlokus 8p11.21

DKK wird durch Transkriptionsfaktoren, externe Reize und epigenetische Mechanismen gesteuert. Es wurden diverse miRNAs identifiziert, welche die Expression von DKK-Proteinen regulieren, u.a. miR-335, miR-126-3p, miR-141, miR-92a. Zudem wird die Expression von DKK in einer negativen Feedbackschleife beeinflusst.

Biochemie

Proteine der DKK-Familie weisen zwei charakteristische Cystein-reiche Domänen auf, wobei Cys1 primär für die Bindung an LRP6 und Cys2 für die Modulation des Wnt-Signalwegs verantwortlich ist. Das vorgelagerte Signalpeptid dirigiert die extrazelluläre Sekretion von DKK-Proteinen. Zudem besitzen DKK3 und DKK4 eine kolloidale Domäne, deren Funktion noch (2023) unklar ist.

Funktion

DKK modulieren gemeinsam mit Kremen-Proteinen verschiedene membranständige Proteine, die am Wnt-Signalweg beteiligt sind. Sie agieren typischerweise als Inhibitoren des Signalweges, indem sie die Interaktion zwischen Wnt-Proteinen und ihren Co-Rezeptoren, insbesondere LRP5/6, stören. Dadurch werden sogenannte Downstream-Signalereignisse verhindert.

Klinische Relevanz

Die Dysregulation von DKK-Proteinen wird mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht, einschließlich Tumorerkrankungen, Osteoporose, neurodegenerativen Erkrankungen, Atherosklerose und Schizophrenie. DKK3 kann darüber hinaus auch als Biomarker z.B. bei chronischer Nierenschädigung dienen.

Literatur

Klinikleitfaden Nephrologie. (2021). Deutschland: Elsevier Health Sciences.
Baetta R, Banfi C. Dkk (Dickkopf) Proteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Jul;39(7):1330-1342.
Niehrs C. Function and biological roles of the Dickkopf family of Wnt modulators. Oncogene. 2006 Dec 4;25(57):7469-81.
Hamzehzadeh L et al. Dickkopf homolog 3 (DKK3): A candidate for detection and treatment of cancers? J Cell Physiol. 2018 Jun;233(6):4595-4605.
Katase N et al. Frequent allelic loss of Dkk-1 locus (10q11.2) is related with low distant metastasis and better prognosis in head and neck squamous cell carcinomas. Cancer Invest. 2010 Jan;28(1).
Eine Assoziationsstudie zum DKK3-Gen und der Schizophrenie, Erika Roxana Klotz-Rödig
Surgical and Medical Treatment of Osteoporosis: Principles and Practice. (2020). USA: CRC Press.