Dickkopf-Familie
Definition
Die Dickkopf-Familie, kurz DKK-Familie, ist eine Gruppe von Proteinen, die als Inhibitoren des Wnt/β-Catenin-Signalwegs fungieren und an verschiedenen Entwicklungs- und Krankheitsprozessen beteiligt sind, einschließlich embryonaler Entwicklung, Organogenese, Zellproliferation, Differenzierung und Tumorentstehung.
Nomenklatur
Der Name Dickkopf oder dicker Kopf geht auf ein deutsches Forschungsteam zurück. In Studien mit Xenopus-Embryonen führte die Überexpression von DKK-1 zu einer Verdoppelung des Prosencephalons und des Mesencephalons, was zu Embryonen mit großen Köpfen führte.
Genetik
Bisher (2023) sind beim Menschen vier Proteine der DKK-Familie bekannt. Jedes Protein wird von einem unterschiedlichen Gen kodiert.
- DKK1: Chromosom 10, Genlokus 10q11.2
- DKK2: Chromosom 4, Genlokus 4q25
- DKK3: Chromosom 11, Genlokus 11p15.3
- DKK4: Chromosom 8, Genlokus 8p11.21
DKK wird durch Transkriptionsfaktoren, externe Reize und epigenetische Mechanismen gesteuert. Es wurden diverse miRNAs identifiziert, welche die Expression von DKK-Proteinen regulieren, u.a. miR-335, miR-126-3p, miR-141, miR-92a. Zudem wird die Expression von DKK in einer negativen Feedbackschleife beeinflusst.
Biochemie
Proteine der DKK-Familie weisen zwei charakteristische Cystein-reiche Domänen auf, wobei Cys1 primär für die Bindung an LRP6 und Cys2 für die Modulation des Wnt-Signalwegs verantwortlich ist. Das vorgelagerte Signalpeptid dirigiert die extrazelluläre Sekretion von DKK-Proteinen. Zudem besitzen DKK3 und DKK4 eine kolloidale Domäne, deren Funktion noch (2023) unklar ist.
Funktion
DKK modulieren gemeinsam mit Kremen-Proteinen verschiedene membranständige Proteine, die am Wnt-Signalweg beteiligt sind. Sie agieren typischerweise als Inhibitoren des Signalweges, indem sie die Interaktion zwischen Wnt-Proteinen und ihren Co-Rezeptoren, insbesondere LRP5/6, stören. Dadurch werden sogenannte Downstream-Signalereignisse verhindert.
Klinische Relevanz
Die Dysregulation von DKK-Proteinen wird mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht, einschließlich Tumorerkrankungen, Osteoporose, neurodegenerativen Erkrankungen, Atherosklerose und Schizophrenie. DKK3 kann darüber hinaus auch als Biomarker z.B. bei chronischer Nierenschädigung dienen.
Literatur
- Klinikleitfaden Nephrologie. (2021). Deutschland: Elsevier Health Sciences.
- Baetta R, Banfi C. Dkk (Dickkopf) Proteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Jul;39(7):1330-1342.
- Niehrs C. Function and biological roles of the Dickkopf family of Wnt modulators. Oncogene. 2006 Dec 4;25(57):7469-81.
- Hamzehzadeh L et al. Dickkopf homolog 3 (DKK3): A candidate for detection and treatment of cancers? J Cell Physiol. 2018 Jun;233(6):4595-4605.
- Katase N et al. Frequent allelic loss of Dkk-1 locus (10q11.2) is related with low distant metastasis and better prognosis in head and neck squamous cell carcinomas. Cancer Invest. 2010 Jan;28(1).
- Eine Assoziationsstudie zum DKK3-Gen und der Schizophrenie, Erika Roxana Klotz-Rödig
- Surgical and Medical Treatment of Osteoporosis: Principles and Practice. (2020). USA: CRC Press.