Betibeglogen-Autotemcel

Bei der Beta-Thalassämie führt ein genetischer Defekt zu einer Synthesestörung des Beta-Globins, das neben Alpha-Globin ein Bestandteil des Blutfarbstoffs Hämoglobin ist. Die Hämoglobinbildung wird dadurch behindert und es kommt zu einer hypochromen Anämie.

Die Gentherapie ist eine Kausaltherapie, die versucht, den Beta-Globin-Mangel zu beheben. Dem Patienten werden autologe hämatopoetische Stammzellen (CD34-positive Zellen) entnommen, die man in vitro mit Hilfe eines Lentivirus genetisch verändert. Das Lentivirus schleust ein modifiziertes Beta-Globin (βA-T87Q-Globin) in die Zellen ein. Anschließend werden die Zellen reinfundiert und siedeln sich im Knochenmark an. Der Patient ist nach gelungener Therapie wieder in der Lage, funktionelles Hämoglobin zu bilden.

Der Behandlungsablauf ist mehrstufig und kann nur in spezialisierten Zentren durchgeführt werden.

• Mobilisierung der hämatopoetischen Stammzellen (HSC) durch Gabe von Zytokinen (z.B. Filgrastim, Lenograstim)
• Ernten der Stammzellen durch Stammzellapherese
• Veränderung der gewonnenen Stammzellen im Labor durch einen viralen Vektor
• Eliminierung der erkrankten Stammzellen im Knochenmark des Patienten durch eine myeloablative Therapie
• Reinfusion der genetisch veränderten Stammzellen des Patienten

In den USA ist Betibeglogen-Autotemcel zur Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten mit Beta-Thalassämie zugelassen, die regelmäßige Erythrozytentransfusionen benötigen.^[1]

Die inzwischen widerrufene EU-Zulassung galt für Patienten ab 12 Jahren mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie ohne β0/β0-Genotyp, für die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet war, jedoch kein HLA-kompatibler verwandter Stammzellspender zur Verfügung stand.^[2]

Betibeglogen-Autotemcel ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil, bei Schwangerschaft und Stillzeit sowie nach vorheriger Behandlung mit einer HSC-Gentherapie.^[3] Außerdem sind die Gegenanzeigen der für die Mobilisierung eingesetzten Arzneimittel und der myeloablativen Therapie zu beachten.^[3]

• Zelldispersion zur intravenösen Infusion

Nach der US-Produktinformation wird das fertige Produkt in bis zu 4 Infusionsbeuteln mit jeweils etwa 20 ml einer zur Kryokonservierung geeigneten Lösung geliefert. Die Zellkonzentration beträgt 2,0 bis 20 × 10⁶ Zellen/ml. Die Gesamtmenge richtet sich nach der patientenindividuellen Dosis und kann mehrere Beutel umfassen.^[4]

Die minimale empfohlene Dosis beträgt 5,0 × 10⁶ CD34⁺-Zellen pro kgKG.^[4]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Häufige Nebenwirkungen (≥ 1% bis < 10%), die auf den Wirkstoff zurückzuführen werden, können sein:

• Thrombozytopenie
• Flush
• Dyspnoe
• Abdominalschmerzen
• Extremitätenschmerzen
• Brustschmerzen (nicht kardial bedingt)

Hinzu kommen die Nebenwirkungen der Stammzellapherese und der myeloablativen Therapie.

Die Risiken setzen sich in erster Linie aus den üblichen Risiken der myeloablativen Therapie zusammen. Als besonderes Risiko wurde identifiziert:

• Delayed Platelet Engraftment (DPE): Verzögertes Einsetzen der Thrombozytopoese mit der Gefahr lebensbedrohlicher Blutungen

Weitere Risiken sind ein ausbleibendes Neutrophilen-Engraftment und schwere Überempfindlichkeitsreaktionen. Außerdem besteht ein potenzielles Risiko einer lentiviralen vektorvermittelten insertionalen Onkogenese. Behandelte Patienten sollen lebenslang auf hämatologische Malignome überwacht werden. Ein Differentialblutbild ist nach 6 und 12 Monaten und anschließend mindestens jährlich für mindestens 15 Jahre vorgesehen.^[4] Da die Erfahrungen mit der Therapieform begrenzt sind, wurde ein detaillierter Risikomanagementplan (RMP) für das Produkt aufgesetzt.

Formale Wechselwirkungsstudien liegen nicht vor. Eine klinisch relevante Interaktion mit Cytochrom-P450-Enzymen oder Transportern ist nicht zu erwarten.^[3] Eisenchelatoren sollen 7 Tage vor Beginn der myeloablativen Konditionierung abgesetzt werden; nach der Infusion sollen myelosuppressive Eisenchelatoren für 6 Monate vermieden werden.^[3] Vor Mobilisierung und Apherese sowie nach der Infusion sind die zeitlichen Abstände zu hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, lebenden Impfstoffen und weiteren Begleitmedikationen entsprechend den Vorgaben der jeweiligen Begleittherapie zu beachten.^[3]

Betibeglogen-Autotemcel erhielt unter dem Handelsnamen Zynteglo^® am 29. Mai 2019 eine bedingte EU-Zulassung durch die Europäische Kommission. Diese wurde am 24. März 2022 auf Antrag des Herstellers aus kommerziellen Gründen widerrufen.^[2] In den USA wurde Zynteglo am 17. August 2022 durch die FDA zugelassen.^[1]

Hersteller ist Genetix Biotherapeutics (ehemals bluebird bio).^[5]

Der G-BA bezifferte die Arzneimittelkosten der einmaligen Behandlung im Beschluss vom 3. Dezember 2020 auf 1.874.250 Euro nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte. Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen waren nicht bezifferbar.^[6] Dies ist eine historische Kostenangabe vor dem Widerruf der EU-Zulassung am 24. März 2022.^[2]