Rab

Rab-Proteine, kurz Rabs, sind monomere G-Proteine, die das Nukleotid GTP binden. Im menschlichen Genom sind 76 Rab-Proteine codiert, womit sie die größte Familie unter den kleinen GTPasen bilden. Sie sind an der Regulation des vesikulären Transports im Endomembransystem beteiligt.

Rab-Proteine haben ein Molekulargewicht zwischen 20 und 40 kDa. Am C-Terminus findet sich eine Cystein-reiche Sequenz, über welche die Proteine posttranslational modifiziert werden. Über eine Thioetherbindung werden ein oder zwei Geranylgeranylreste gebunden, die auch als Lipidanker bezeichnet werden.

2.1. GTP/GDP-Zyklus

Rab-Proteine liegen in zwei Formen vor: Rab-GTP ist peripher über den Lipidanker an zelluläre Membranen gebunden und aktiv, Rab-GDP liegt frei im Zytosol vor und ist inaktiv. Der Wechsel zwischen diesen beiden Lokalisationen wird durch verschiedene Proteine gesteuert. Im Zytosol bindet ein Guaninnukleotid-Dissoziationsinhibitor (GDI) Rab-GDP und stabilisiert die inaktive Form. Ein Guaninnukleotid-Austauschfaktor (GEF) tauscht GDP gegen GTP aus und aktiviert dadurch das Rab-Protein. Rabs sind sogenannte schwache GTPasen, was bedeute, dass ihre intrinsische Hydrolyseaktivität gering ist. GTPase-aktivierende Proteine (GAP) erhöhen die enzymatische Aktivität, sodass GTP unter Freisetzung von Phosphat zu GDP hydrolysiert wird. Rab-GDP löst sich von der Membran und wird im Zytosol wieder von GDI gebunden.

Das membrangebundene Rab-GTP bindet Effektorproteine und reguliert damit verschiedene Prozesse im vesikulären Transport.

3.1. Bildung von Vesikeln

An Membranen von verschiedenen Organellen werden durch Knospung und Abschnürung Vesikel gebildet, die zu anderen Organellen transportiert werden. Rab-GTP bindet an diesen Membranen sogenannte Mantelproteine, die für Bildung der Vesikel nötig sind.

3.2. Transport von Vesikeln

Rab-GTP, das an Vesikel gebunden ist, kann gleichzeitig Adaptoren binden, die mit Motorproteinen wie Myosin interagieren. Dadurch werden die Vesikel entlang des Zytoskeletts transportiert.

3.3. Fusion von Vesikeln

Weitere Effektoren, die Rab-GTP bindet, sind Tethering-Komplexe und SNARE-Proteine, die für die Fusion zwischen Vesikel und Zielmembran verantwortlich sind.

Die Regulation des vesikulären Transports in Zellen ist ein komplexer Prozess, der noch nicht vollständig verstanden ist. Fehler in diesem System sind mit verschiedenen Krankheiten verbunden. Einige Mutationen in Rab-Proteinen sind als Ursache für bestimmte Krankheitsbilder identifiziert worden. So sind Missense-Mutationen in dem Gen, das für Rab7 codiert, für die hereditäre motorisch-sensible Neuropathie Typ II verantwortlich. Missense-Mutationen in dem Gen, das für Rab39B codiert, sind an der Entwicklung der X-chromosomal vererbten geistigen Behinderung beteiligt.