WNK1

Das Protein WNK1 wird durch das WNK1-Gen auf Chromosom 12 an Genlokus 12p13.33 kodiert.

Das WNK1-Protein ist 2.382 Aminosäuren lang und hat eine Molekülmasse von etwa 230 kDa. WNK1 formt ein Homodimer.

Die regulatorische Funktion von WNK1 auf die CCCs vollzieht sich indirekt über die Phosphorylierung von zwei weiteren Serin/Threonin-Kinasen (SPAK und OSR1). SPAK/OSR1 können nun direkt CCCs phoshorylieren.

WNK1 hat spezifische Funktionen in unterschiedlichen Abschnitten der Nephrone:

• NaCl-Resorption im distalen Konvolut (Pars convoluta)
  • Die Aktivierung des Thiazid-sensitiven Cotransporters steigert die NaCl-Resorption und führt zur Erhöhung des Blutdrucks
  • Die Phosphorylierung und Aktivierung von SGK1 führt zum erhöhten Einbau von Natriumkanälen

• Kaliumsekretion im distalen Sammelrohr und Verbindungstubulus
  • Aktivierung der Clathrin-vermittelten Endozytose von ROMK1

Zudem spielt WNK1 eine entscheidene Rolle bei der Regulation des Zellvolumens. Die Kinase wird aktiviert, wenn extrazellulär eine hypertones Milieu vorliegt und aktiviert dann wiederum über SPAK/OSR1 Na-K-2Cl-Cotransporter vom Typ1 und 2. Dies führt zu einem Influx von Na⁺, K⁺ und Cl^-. Umgekehrt wird WNK1 durch ein extrazelluläres hypotones Milieu inaktiviert, was die Inhibition des K-Cl-Cotransporter aufhebt und zu einem Efflux von K⁺ und Cl^- führt.

Die Aktivität von WNK1 wird durch verschiedene Faktoren reguliert:

• K⁺- und Cl^--Konzentration
  • Eine hohe K⁺-Konzentration im Plasma wirkt hemmend auf WNK1.
  • Eine niedrige K⁺-Konzentration im Plasma wirkt aktivierend auf WNK1.
  • Eine hohe Cl^--Konzentration im Nephron wirkt hemmend auf WNK1 (Bindung der katalytischen Domäne).
• Ubiquitinierung durch KLHL3 und CUL3, die zum proteosomalen Abbau führt
• Dimerisierung mit WNK4 verhindert Homodimerisierung und inhibiert dadurch die Funktion von WNK1