Tandem Repeat

TRs machen etwa 3 % des menschlichen Genoms aus. Sie finden sich häufig in Exons, kommen aber auch in Introns und intergenen Regionen vor.

Die häufigsten Repeats im Genom sind:

• Mononukleotid-Repeats (MNRs): Wiederholungen desselben Nukleotids
• Dinukleotid-Repeats (DNRs): Wiederholungen von zwei Nukleotiden
• Trinukleotid-Repeats (TNRs): Sie sind von besonderem Interesse, da eine Expansion über die normale Länge hinaus zu einer Reihe von schwerwiegenden Krankheiten führen kann.

Nach aufsteigender Größe unterscheidet man zwischen:

• Mikrosatelliten
• Minisatelliten
• Makrosatelliten

Oft werden auch die Mikro- und Minisatelliten zusammen als VNTR ("variable number tandem repeats") bezeichnet.

Die Funktion von Tandem Repeats wurde bisher nur in einer relativ kleinen Anzahl von Genen erforscht. Ihr häufiges Vorkommen und ihre Position deuten jedoch darauf hin, dass sie eine weit verbreitete Rolle bei der Modulation von Genexpression, RNA-Funktion, Proteinfunktion und anderen molekularen Prozessen spielen.

Zudem legt die Anfälligkeit des Nervensystems für Expansionen von TRs nahe, dass diese bei neuronalen Prozessen wie der Neuroentwicklung und der Gehirnfunktion besonders wichtig sein könnten.

Der repetitive Aufbau von Tandem Repeats induziert Slippage-Ereignisse während der DNA-Replikation, die zu häufigen Mutationen in der Anzahl der Wiederholungen führen. Infolgedessen weisen TRs Mutationsraten auf, die um Größenordnungen höher sind als andere Arten von Variationen (z.B. Punktmutationen).

Während Einzelnukleotid-Polymorphismen ("single nucleotide polymorphism", SNPs) mit wenigen Ausnahmen einen binären Genotyp aufweisen, sind Tandem-Repeat-Polymorphismen (TRPs) multiallelisch. Ein einzelner Tandem Repeat kann daher eine große Bandbreite an polymorphen Varianten aufweisen, was wiederum die potentielle Vielfalt der genetischen Varianz erklären könnte.

Viele seltene Erbkrankheiten werden durch Expansionen von einfachen Repeat-Sequenzen in der DNA verursacht. Wenn ihnen die Expansion eines TNRs zugrunde liegt, spricht man auch von Trinukleotiderkrankungen.

Die am häufigsten expandierte DNA-Repeat-Sequenz ist das TNR Cytosin-Adenin-Guanin (CAG), das für die Aminosäure Glutamin kodiert. CAG-Repeats erzeugen die sogenannten Polyglutaminerkrankungen, bei denen eine verlängerte Polyglutamin-Domäne in den assoziierten Proteinen vorliegt.

Die häufigste Polyglutaminerkrankung ist Chorea Huntington. Zu den anderen Polyglutaminerankheiten gehören sechs Spinozerebelläre Ataxien (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17) sowie die Dentatorubro-Pallidoluysische Atrophie (DRPLA) und die spinobuläre Muskelatrophie.

Weitere Erkrankungen mit Tandem-Repeat-Expansion sind:

• Polyalanin-Expansionen
• Friedreich-Ataxie
• Fragiles-X-Syndrom
• Fragiles-X-assoziiertes Tremor-/Ataxie-Syndrom (FXTAS)
• Myotone Dystrophie

Bei diesen Erkrankungen befinden sich die TRs in nicht-kodierenden Bereichen des Genoms und sind daher mit einer abnormalen Genexpression, RNA-Struktur und/oder -Funktion assoziiert.

• Gardiner, S. L., et al. (2017). Large normal-range TBP and ATXN7 CAG repeat lengths are associated with increased lifetime risk of depression. Translational psychiatry, 7(6), e1143. https://doi.org/10.1038/tp.2017.116
• Gardiner, S. L., et al. (2017). Huntingtin gene repeat size variations affect risk of lifetime depression. Translational psychiatry, 7(12), 1277. https://doi.org/10.1038/s41398-017-0042-1
• Gymrek, M., et al. (2016). Abundant contribution of short tandem repeats to gene expression variation in humans. Nature genetics, 48(1), 22–29. https://doi.org/10.1038/ng.3461
• Hannan, A. J. (Ed.). (2013). Tandem Repeat Polymorphisms: Genetic Plasticity, Neural Diversity and Disease. Springer Science & Business Media.
• Hannan A. J. (2018). Tandem repeats mediating genetic plasticity in health and disease. Nature reviews. Genetics, 19(5), 286–298. https://doi.org/10.1038/nrg.2017.115
• Quilez, J., et al. (2016). Polymorphic tandem repeats within gene promoters act as modifiers of gene expression and DNA methylation in humans. Nucleic acids research, 44(8), 3750–3762. https://doi.org/10.1093/nar/gkw219
• "Basiswissen Humangenetik" - Christian P. Schaaf, Johannes Zschocke, Springer-Verlag, 2. Auflage