Thiopurin-Methyltransferase
Synonym: Thiopurin-S-Methyltransferase, Mercaptopurin-Methyltransferase
Abkürzung: TPMT
Definition
Die Thiopurin-Methyltransferase ist ein Enzym, das die Umwandlung von S-Adenosylmethionin + Thiopurin in S-Adenosyl-L-Homocystein + Thiopurin-S-Methylether katalysiert. Die Reaktion dient der Biotransformation körperfremder Stoffe.
Biochemie
Die Thiopurin-Methyltransferase besteht aus 245 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von 35 kDa. Das kodierende Gen TPMT liegt auf Chromosom 6. Die Aktivität wird kodominant vererbt. Das Enzym kommt im Zytosol von Tieren, Pflanzen und Bakterien vor.
Ca. 90% der Bevölkerung sind homozygote Träger des Gens TPMT*1 und haben eine normale Thiopurin-Methyltransferase-Aktivität. Etwa 10% sind heterozygote Träger einer "loss-of-function"-Mutation mit verminderter Enzymaktivität, 0,3% sind homozygot für eine solche Mutation und haben praktisch keine Thiopurin-Methyltransferase-Aktivität (Thiopurin-Methyltransferase-Mangel). Derzeit sind 29 Allele beschrieben, die eine verminderte Enzymaktivität bedingen.
Klinik
Bei Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase-Mangel ist die Wirkung bestimmter Immunsuppressiva bzw. Chemotherapeutika (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) stark erhöht, da ein wichtiger Abbauweg gestört ist. Dadurch steigt die Gefahr von Nebenwirkungen, vor allem einer Myelosuppression. Vor Einsatz dieser Medikamente wird daher eine TPMT-Diagnostik empfohlen.
Labordiagnostik
Es ist sowohl eine funktionelle als auch eine genetische Untersuchung möglich.
Messung der Enzymaktivität
Die Thiopurin-Methyltransfersase-Aktivität wird in Erythrozyten bestimmt. Hierbei wird eine geeignetes Substrat, zum Beispiel Mercaptopurin, zugegeben und nach einer bestimmten Zeit die Menge des Reaktionsproduktes, hier Methylthiopurin, gemessen. Einheit und Normwerte sind methodenspezifisch. Anhand der gemessenen Enzymaktivität kann auf eine heterozygote oder homozygote Mutation geschlossen werden. In ca. 2% der Population findet sich auch eine deutlich erhöhte Enzymaktivität. Probenmaterial ist EDTA-Blut.
Gendiagnostik
Bei der molekulargenetischen Diagnostik werden üblicherweise die häufigen Allele TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3C untersucht. Eine kleine Anzahl von Mutationen, ca. 5%, wird damit nicht erfasst. Bei der Gendiagnostik ist die Präanalytik weniger problematisch, zum Beispiel kann die Untersuchung auch nach Erythrozytentransfusionen durchgeführt werden.