Thiopurin-Methyltransferase

Das kodierende Gen TPMT liegt auf Chromosom 6 am Genlokus 6p22.3. Die Aktivität wird kodominant vererbt. Das Enzym kommt im Zytosol von Tieren, Pflanzen und Bakterien vor.

In weißen Populationen weisen etwa 89 % eine hohe, 11 % eine intermediäre und etwa 1 von 300 Personen eine extrem niedrige oder fehlende erythrozytäre TPMT-Aktivität auf. Die zugrunde liegenden Allelfrequenzen unterscheiden sich deutlich zwischen genetischen Abstammungsgruppen.^[1][2] Die Zahl beschriebener Allele mit verminderter Enzymaktivität wird fortlaufend erweitert.

Die Thiopurin-Methyltransferase besteht aus 245 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von etwa 28 kDa.

Bei Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase-Mangel ist die Wirkung bestimmter Immunsuppressiva bzw. Chemotherapeutika (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) stark erhöht, da ein wichtiger Abbauweg gestört ist. Dadurch steigt vor allem die Gefahr einer schweren Myelosuppression. Hepatotoxizität wird durch eine TPMT- bzw. NUDT15-Defizienz dagegen nicht zuverlässig vorhergesagt.^[3]

Vor einer Thiopurintherapie ist die Indikation zur TPMT- und NUDT15-Diagnostik wirkstoff- und erkrankungsbezogen nach der jeweiligen Fachleitlinie zu prüfen, da deutsche Leitlinien den prätherapeutischen Test je nach Indikation unterschiedlich bewerten. Die DPWG stuft die Genotypisierung von TPMT und NUDT15 als essenziell ein, während CPIC ausschließlich die Dosisanpassung bei bereits vorliegendem Genotyp adressiert.^[4][5][6][3]

Loss-of-Function-Varianten von NUDT15 sind vor allem in ost- und südasiatischen sowie hispanischen Bevölkerungsgruppen häufig und führen ebenfalls zu schwerer Myelosuppression.^[7]

Es ist sowohl eine funktionelle als auch eine molekulargenetische Untersuchung möglich.

Die Thiopurin-Methyltransferase-Aktivität wird in Erythrozyten bestimmt. Hierbei wird ein geeignetes Substrat, zum Beispiel Mercaptopurin, zugegeben und nach einer bestimmten Zeit die Menge des Reaktionsproduktes, hier Methylthiopurin, gemessen. Einheit und Normwerte sind methodenspezifisch. Anhand der gemessenen Enzymaktivität kann auf eine heterozygote oder homozygote Mutation geschlossen werden. In ca. 2 % der Population findet sich auch eine deutlich erhöhte Enzymaktivität. Probenmaterial ist EDTA-Blut.

Für die klinische TPMT-Genotypisierung empfiehlt der internationale Konsens als Tier-1-Mindestpanel TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3B und TPMT*3C. Seltene Varianten können bei einer zielgerichteten Genotypisierung unentdeckt bleiben; ein populationsunabhängiger fixer Restanteil von 5 % sollte daher nicht angegeben werden.^[2] Die Gendiagnostik ist bei einer Erythrozytentransfusion weniger störanfällig als die Aktivitätsmessung. Nach nicht leukozytendepletierten Transfusionen kann jedoch Donor-DNA das Ergebnis vorübergehend verfälschen; nach allogener Stammzelltransplantation ist möglichst eine prätransplantär gewonnene DNA-Probe zu verwenden.^[8]

• PharmVar – TPMT allele nomenclature. www.pharmvar.org
• OMIM #187680 – Thiopurine S-Methyltransferase; TPMT