Synaptopodin

Das Gen SYNPO wird auf Chromosom 5 am Genlokus 5q33.1 kodiert.

Im Glomerulum hält Synaptopodin die Aktinfasern der Podozyten zusammen. Es ist im stabilen Zustand mit Phosphatgruppen besetzt (phosphoryliert) und an ein Gerüstprotein namens 14-3-3 gebunden. Diese Bindung schützt es vor Cathepsin L.

Bei einer Schädigung strömt Calcium in die Podozyten und aktiviert das Enzym Calcineurin. Das aktivierte Calcineurin spaltet dann Phosphatgruppen von Synaptopodin ab. Im dephosphorylierten Zustand löst sich 14-3-3 und wird von Cathepsin L gebunden und im Proteasom abgebaut. Durch den Abbau von Synaptopodin verstreichen die Podozytenfortsätze, die Schlitzmembran wird undicht, es kommt zur Proteinurie.

Synaptopodin kommt im Großhirn fast ausschließlich in den dendritischen Dornfortsätzen von Nervenzellen vor. Innerhalb dieser Dornfortsätze gibt es ein spezielles Zellorganell, den Dornenapparat (ein spezialisiertes endoplasmatisches Retikulum). Synaptopodin reguliert auch hier das Aktin-Zytoskelett. Es sorgt dafür, dass sich der Dornfortsatz bei einem Lernprozess stabil vergrößern und verformen kann.

Der Dornenapparat dient als intrazellulärer Calciumspeicher direkt an der Synapse. Wenn ein Signal die Nervenzelle erreicht, moduliert Synaptopodin über den Dornenapparat die Freisetzung von Calciumionen im Dornfortsatz. Das ist wahrscheinlich der Grund dafür, warum Patienten, die Calcineurin-Inhibitoren einnehmen, manchmal neurologische Nebenwirkungen wie Tremor oder Kopfschmerzen zeigen.

Bei der steroidresistenten fokal-segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) werden Calcineurininhibitoren zur Stabilisierung von Synaptopodin eingesetzt:

• Tacrolimus dringt in die Podozyten ein und verbindet sich zuerst mit dem spezifischen Rezeptorprotein FKBP12. Der Tacrolimus-FKBP12-Komplex heftet sich an Calcineurin und blockiert dessen enzymatische Aktivität.
• Ciclosporin A (CsA) nutzt ein anderes zytosolisches Hilfsprotein. Es bindet an Cyclophilin A.

• Mundel P, Heid HW, Mundel TM, Krüger M, Reiser J, Kriz W. Synaptopodin: an actin-associated protein in telencephalic dendrites and renal podocytes. J Cell Biol. 1997 Oct 6;139(1):193-204. doi: 10.1083/jcb.139.1.193. PMID: 9314539; PMCID: PMC2139823.
• Wu PY, Inglebert Y, McKinney RA. Synaptopodin: a key regulator of Hebbian plasticity. Front Cell Neurosci. 2024 Nov 6;18:1482844. doi: 10.3389/fncel.2024.1482844. PMID: 39569068; PMCID: PMC11576213.