Smoothened
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LoslegenSynonym: SMO-Rezeptor
Englisch: Smoothened
Definition
Smoothened, kurz SMO, ist ein Transmembranrezeptor der Frizzled-Klasse (Klasse F der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren). Er nimmt eine zentrale Rolle in der Signaltransduktion des Hedgehog-Signalwegs (HH) ein.[1]
Genetik
Das SMO-Gen befindet sich auf Chromosom 7 am Genlokus 7q32.1. Es umfasst etwa 24 kb genomische DNA. Aktivierende Mutationen des SMO-Gens können zu einer konstitutiven Aktivierung des Hedgehog-Signalwegs führen und wurden insbesondere beim Basalzellkarzinom und Medulloblastom beschrieben. Zu den häufig untersuchten Varianten zählen u.a. W535L und L412F.
Biochemie
Im inaktiven Zustand wird SMO durch den Rezeptor Patched-1 (PTCH1) konstitutiv gehemmt. Bindet ein Hedgehog-Ligand (z.B. Sonic Hedgehog) an PTCH1, wird diese Inhibition aufgehoben. SMO akkumuliert daraufhin im primären Zilium der Zelle und aktiviert nachgeschaltet die Transkriptionsfaktoren der GLI-Familie (GLI1, GLI2, GLI3).
Funktion
Smoothened ist ein zentraler Signaltransduktor des Hedgehog-Signalwegs. Die Aktivierung des Signalwegs reguliert die Expression zahlreicher Gene, die an der Embryogenese, Organogenese, Zellproliferation, Zelldifferenzierung und Gewebehomöostase beteiligt sind.[2] Während der embryonalen Entwicklung spielt der Hedgehog-Signalweg unter anderem eine wichtige Rolle bei der Musterbildung des Neuralrohrs, der Entwicklung der Extremitäten sowie verschiedener innerer Organe.
Im adulten Organismus trägt der Signalweg zur Regulation von Stammzellen und zur Gewebereparatur bei.
Klinische Bedeutung
Tumorpathogenese
Ein aberrant aktivierter Hedgehog-Signalweg ist an der Pathogenese verschiedener Tumorarten beteiligt, darunter das Basalzellkarzinom, das Medulloblastom sowie Karzinome der Brust, Prostata, Leber und des Pankreas. Die Aktivierung fördert Zellproliferation, unterdrückt Zelltodmechanismen und begünstigt Invasion und Metastasierung.[1]
Pharmakologie
SMO ist ein etablierter pharmakologischer Angriffspunkt. Sogenannte Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren binden direkt an den SMO-Rezeptor und blockieren die nachgeschaltete GLI-Aktivierung, was bei Hh-abhängigen Tumorzellen zu Apoptose und Tumorregression führt. Zugelassene SMO-Inhibitoren sind:
Resistenz
Unter Therapie mit SMO-Inhibitoren können Resistenzen entstehen, am häufigsten durch erworbene Mutationen im SMO-Gen selbst, aber auch durch Aktivierung des Signalwegs unterhalb von SMO (z.B. durch GLI-Amplifikation). Beim Basalzellkarzinom sind SMO-Mutationen der häufigste Resistenzmechanismus unter Vismodegib-Therapie.[3]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Giammona A, Crivaro E, Stecca B. Emerging Roles of Hedgehog Signaling in Cancer Immunity. Int J Mol Sci. 24(2):1321. 2023
- ↑ Kremer L et al. Discovery of the Hedgehog Pathway Inhibitor Pipinib that Targets PI4KIIIβ. Angew Chem Int Ed Engl. 58(46):16617–16628. 2019
- ↑ Untaaveesup S et al. Prevalence of genetic alterations in basal cell carcinoma patients resistant to Hedgehog pathway inhibitors: a systematic review. Ann Med. 57(1):2516701. 2025