HIF-Stabilisator
Synonym: Prolylyhydroxylase-Inhibitor
Englisch: HIF prolyl-hydroxylase inhibitor
Definition
HIF-Stabilisatoren sind Medikamente zur Behandlung einer renalen Anämie.
Wirkmechanismus
HIF ist ein Transkriptionsfaktor und Heterodimer aus einer α- und einer β-Untereinheit. Bei ausreichender Versorgung der Zelle mit Sauerstoff hydroxyliert das Enzym HIF-Prolylhydroxylase die α-Untereinheit. Dies führt zu einem Abbau von HIF-α durch das Proteasom. Bei Hypoxie wird das Enzym gehemmt und HIF kann im Zellkern an bestimmte DNA-Bereiche binden (hypoxia-response elements). Dies induziert die Transkription von Erythropoetin und vielen anderen Genen (z.B. CXCR4, Leptin, GLUT1, Hexokinase, Endothelin-1, Transferrin, IGF-1)
HIF-Stabilisatoren hemmen die Prolylhydroxylase und täuschen der Zelle eine Hypoxie vor. Dies führt zur erhöhten Transkription von Erythropoetin, welches die Erythropoese stimuliert.[1]
Wirkstoffe
- Roxadustat (FG-4592)
- Daprodustat (GSK1278863)[2]
- Molidustat (BAY85-3934)[3]
- Vadadustat (AKB-6548)[4][5]
- Desidustat (ZYAN1)[6]
Roxadustat wurde bereits 2021 in der EU zugelassen, Vadadustat erhielt die Zulassung durch die EMA im Jahr 2023.[7] Die übrigen Präparate befinden sich derzeit in klinischen Studien bzw. in der Zulassungsphase bei der EMA.
Nebenwirkungen
Da HIF in eine Vielzahl von Signalwegen involviert ist, sind weitere, zum Teil unerwünschte Wirkungen denkbar. Bisherige Studien zeigen einen Abfall von Gesamtcholesterin und LDL unter Roxadustat (vermutlich durch Effekte auf Acetyl-CoA und HMG-CoA-Reduktase) und eine verbesserte Eisenhomöostase. Jedoch kamen gehäuft respiratorische Infekte und Hyperkaliämien vor. Ob HIF-Stabilisatoren zu unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen führen und das Tumorwachstum begünstigen können, muss in Langzeitstudien noch untersucht werden.
Quellen
- ↑ Maxwell PH, Eckardt KU HIF prolyl hydroxylase inhibitors for the treatment of renal anaemia and beyond, Nat Rev Nephrol. 2016 Mar;12(3):157-68, abgerufen am 27.08.2019
- ↑ Ariazi JL et al. Discovery and Preclinical Characterization of GSK1278863 (Daprodustat), a Small Molecule Hypoxia Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Inhibitor for Anemia, J Pharmacol Exp Ther. 2017 Dec;363(3):336-347, abgerufen am 27.08.2019
- ↑ Akizawa T et al. Iron Regulation by Molidustat, a Daily Oral Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor, in Patients with Chronic Kidney Disease, Nephron. 2019 Aug 6:1-12, abgerufen am 27.08.2019
- ↑ Pergola PE et al. Vadadustat, a novel oral HIF stabilizer, provides effective anemia treatment in nondialysis-dependent chronic kidney disease, Kidney Int. 2016 Nov;90(5):1115-1122, abgerufen am 27.08.2019
- ↑ Haase VH et al. Effects of vadadustat on hemoglobin concentrations in patients receiving hemodialysis previously treated with erythropoiesis-stimulating agents, Nephrol Dial Transplant. 2019 Jan 1;34(1):90-99, abgerufen am 27.08.2019
- ↑ Parmar DV et al. Outcomes of Desidustat Treatment in People with Anemia and Chronic Kidney Disease: A Phase 2 Study, Am J Nephrol. 2019;49(6):470-478, abgerufen am 27.08.2019
- ↑ EMA; Evrenzo