Pontocerebelläre Hypoplasie
Definition
Die pontozerebelläre Hypoplasie, kurz PCH, ist eine Gruppe seltener, überwiegend genetisch bedingter Erkrankungen, die durch eine pränatal oder früh postnatal beginnende Hypoplasie beziehungsweise früh einsetzende Atrophie von Cerebellum und Pons gekennzeichnet sind. Sie geht typischerweise mit schweren neurologischen Entwicklungsstörungen einher und weist eine ausgeprägte klinische sowie genetische Heterogenität auf.[1]
Hintergrund
Ursprünglich wurde die pontozerebelläre Hypoplasie als einheitliches Krankheitsbild beschrieben. Mit zunehmenden genetischen und neuropathologischen Erkenntnissen zeigte sich jedoch, dass es sich um ein heterogenes Spektrum unterschiedlicher Erkrankungen handelt, die heute unter dem Sammelbegriff PCH zusammengefasst werden. Die Manifestation erfolgt meist pränatal oder in den ersten Lebensmonaten. Viele Formen sind mit einer hohen Morbidität und einer deutlich eingeschränkten Lebenserwartung assoziiert.[1]
Ätiologie
In der Mehrzahl der Fälle liegt der PCH eine genetische Ursache zugrunde. Die Vererbung erfolgt überwiegend autosomal-rezessiv. Betroffen sind insbesondere Gene, die an zentralen zellulären Prozessen wie der RNA-Prozessierung, dem tRNA-Splicing oder der Translation beteiligt sind.
Häufig beschrieben sind Mutationen in Genen des tRNA-Splicing-Komplexes, insbesondere TSEN54, die vor allem mit PCH Typ 2 sowie den verwandten Subtypen 4 und 5 assoziiert sind. Mutationen in EXOSC3, einem Bestandteil des RNA-Exosoms, stellen eine der häufigsten bekannten genetischen Ursachen der PCH Typ 1 dar. Mitochondriale Formen, insbesondere PCH Typ 6, sind typischerweise mit Mutationen in RARS2 assoziiert. Trotz dieser Fortschritte bleibt ein Teil der Fälle genetisch ungeklärt.[1][2][3]
Pathophysiologie
Pathophysiologisch liegt eine pränatal beginnende Störung der neuronalen Entwicklung im Bereich des Rhombenzephalons zugrunde, die häufig mit degenerativen Komponenten einhergeht. Beeinträchtigt sind insbesondere Proliferation, Migration und Reifung neuronaler Zellpopulationen. Auf molekularer Ebene führen Störungen der RNA-Prozessierung und der Proteinsynthese zu einer selektiven Vulnerabilität neuronaler Strukturen, speziell von Pons und Cerebellum. Abhängig vom jeweiligen Subtyp können zusätzlich supratentorielle Hirnstrukturen, das Rückenmark oder periphere Motoneurone betroffen sein.[1][2]
Klinik
Klinisch zeigt sich in der Regel eine schwere globale Entwicklungsstörung. Charakteristisch sind eine ausgeprägte psychomotorische Retardierung, muskuläre Hypotonie oder spastische Tonusveränderungen, Störungen der Schluck- und Atemkoordination sowie okulomotorische Auffälligkeiten. Epileptische Anfälle können auftreten und sind insbesondere bei bestimmten Subtypen häufig beschrieben. Im Verlauf entwickelt sich nicht selten eine progressive Mikrozephalie. Der klinische Verlauf ist meist schwer und funktionell stark einschränkend.[1]
Diagnostik
Die Diagnostik basiert auf der Kombination aus klinischem Befund, bildgebender Diagnostik und genetischer Abklärung. Die Magnetresonanztomographie des Schädels zeigt typischerweise eine Hypoplasie oder Atrophie von Pons und Cerebellum. Insbesondere bei PCH Typ 2 findet sich häufig das sogenannte Libellen-Zeichen (engl. dragonfly sign) des Kleinhirns, das als hoch suggestiv, jedoch nicht als strikt pathognomonisch gilt.
Ergänzend erfolgt eine humangenetische Diagnostik, meist mittels gezielter Genpanels oder Exomsequenzierung. Bei bekannten familiären Mutationen kann eine molekulargenetische Pränataldiagnostik durchgeführt werden, da sonographische Veränderungen nicht in allen Subtypen frühzeitig sicher nachweisbar sind.[1][4]
Klassifikation
Die pontozerebellären Hypoplasien werden in mehrere Subtypen eingeteilt. In der klassischen Klassifikation nach Namavar et al. werden sieben Subtypen (PCH Typ 1–7) unterschieden. Die Einteilung orientiert sich an klinischen Merkmalen, neuroradiologischen Befunden und der zugrunde liegenden genetischen Ursache. In neueren Arbeiten wird PCH zunehmend als erweitertes genetisches Spektrum mit zusätzlichen, genetisch definierten Formen (u.a. Typ 8–12) verstanden.[1][2]
| Subtyp | Merkmale und Besonderheiten |
|---|---|
| Typ 1 | Kombination einer pontozerebellären Hypoplasie mit einer spinalen Motoneuronerkrankung. Klinisch stehen schwere Hypotonie, Schluck- und Atemstörungen sowie Zeichen der Denervation im Vordergrund. Häufig assoziiert mit Mutationen in EXOSC3. Der Verlauf ist meist schwer und häufig früh letal. |
| Typ 2 | Häufigste Form. Schwere psychomotorische Entwicklungsstörung, extrapyramidale Bewegungsstörungen und häufig epileptische Anfälle. Bildgebend oft Nachweis des Libellen-Zeichens des Kleinhirns. Die Lebenserwartung ist variabel und reicht von neonataler Letalität bis in das Erwachsenenalter. |
| Typ 3 | Sehr seltene und schwere Form mit pränatalem Beginn, früh auftretenden Krampfanfällen und ungünstiger Prognose. |
| Typ 4 & 5 | Seltene, meist früh letale Varianten mit klinischen Überschneidungen zu PCH Typ 2. Typischerweise assoziiert mit Mutationen im TSEN54-Gen. |
| Typ 6 | Assoziiert mit mitochondrialen Funktionsstörungen, meist infolge von RARS2-Mutationen. Neben der pontozerebellären Hypoplasie treten häufig systemische Manifestationen wie eine Laktatazidose auf. |
| Typ 7 | Kombination einer pontozerebellären Hypoplasie mit Störungen der Sexualentwicklung (Disorders of Sex Development) und weiteren endokrinologischen Auffälligkeiten; häufig assoziiert mit Mutationen in TOE1. |
Therapie
Eine kausale Therapie existiert bislang (2026) nicht. Die Behandlung erfolgt symptomorientiert und interdisziplinär. Im Vordergrund stehen frühfördernde und rehabilitative Maßnahmen sowie die Behandlung begleitender Symptome, insbesondere epileptischer Anfälle sowie respiratorischer und nutritiver Komplikationen. Ergänzend sind eine genetische Beratung der Familie sowie bei schweren Verläufen eine palliativmedizinische Begleitung von Bedeutung.[5]
Prognose
Die Prognose ist stark vom jeweiligen Subtyp abhängig. Während einige Formen mit einer sehr kurzen Lebenserwartung einhergehen, sind vor allem bei PCH Typ 2 auch Überlebensverläufe bis ins Erwachsenenalter beschrieben. Insgesamt ist die Prognose jedoch ungünstig, da die neurologischen Defizite meist schwer ausgeprägt und nicht reversibel sind.[1]
Literatur
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 Namavar Y, Barth PG, Poll-The BT, Baas F. Classification, diagnosis and potential mechanisms in pontocerebellar hypoplasia. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:50. Published 2011 Jul 12. https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-50
- ↑ 2,0 2,1 2,2 van Dijk T, Baas F, Barth PG, Poll-The BT. What's new in pontocerebellar hypoplasia? An update on genes and subtypes. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):92. https://doi.org/10.1186/s13023-018-0826-2
- ↑ Wan J, Yourshaw M, Mamsa H, et al. Mutations in the RNA exosome component gene EXOSC3 cause pontocerebellar hypoplasia and spinal motor neuron degeneration. Nat Genet. 2012;44(6):704–708. https://doi.org/10.1038/ng.2254
- ↑ Poretti A, Boltshauser E, Doherty D. Cerebellar hypoplasia: differential diagnosis and diagnostic approach. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2014;166C(2):211–226. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31398
- ↑ Orphanet: Non-syndromic pontocerebellar hypoplasia (ORPHA:98523). https://www.orpha.net