Leloir-Weg
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Loslegennach dem argentinischen Biochemiker Luis Federico Leloir (1906–1987)
Synonyme: Leloir-Stoffwechselweg, Leloir-Pathway
Englisch: Leloir pathway
Definition
Der Leloir-Weg ist der zentrale Stoffwechselweg zum Abbau von Galaktose. Über vier enzymatische Schritte wird Galaktose in Glukose-1-phosphat umgewandelt und damit in den Kohlenhydratstoffwechsel eingeschleust.[1]
Terminologie
Benannt ist er nach dem argentinischen Biochemiker Luis Federico Leloir, der 1970 für die Aufklärung der Rolle von Zuckernukleotiden im Kohlenhydratstoffwechsel den Nobelpreis für Chemie erhielt.
Hintergrund
Die mit der Nahrung aufgenommene Laktose (Milchzucker) wird im Darm durch die Laktase in Glukose und Galaktose gespalten. Während Glukose direkt in die Glykolyse eintritt, muss Galaktose zunächst über den Leloir-Weg – überwiegend in der Leber – in ein glykolysefähiges Zwischenprodukt überführt werden.
Ablauf
Der Leloir-Weg umfasst vier aufeinanderfolgende enzymatische Schritte:
- Die Galaktose-Mutarotase (GALM) wandelt β-D-Galaktose in α-D-Galaktose um. Nur das α-Anomer ist Substrat des nächsten Enzyms (Mutarotation).
- Die Galaktokinase (GALK1) phosphoryliert α-D-Galaktose unter ATP-Verbrauch am C1-Atom zu Galaktose-1-phosphat.
- Die Galaktose-1-phosphat-Uridyltransferase (GALT) überträgt eine Uridylgruppe von UDP-Glukose auf Galaktose-1-phosphat; es entstehen Glukose-1-phosphat und UDP-Galaktose.
- Die UDP-Galaktose-4-Epimerase (GALE) epimerisiert UDP-Galaktose am C4-Atom zu UDP-Glukose. Die Reaktion verläuft über ein NAD+-abhängiges Oxidations-Reduktions-Prinzip mit einem 4-Keto-Zwischenprodukt und ist reversibel.
Das gebildete Glukose-1-phosphat wird durch die Phosphoglukomutase in Glukose-6-phosphat umgewandelt und steht damit der Glykolyse oder der Glykogensynthese zur Verfügung. Die in Schritt 3 verbrauchte UDP-Glukose wird in Schritt 4 regeneriert und wirkt daher katalytisch.
Aufgrund der Reversibilität der GALE-Reaktion kann der Organismus UDP-Galaktose auch endogen aus UDP-Glukose bilden und ist somit nicht auf eine exogene Galaktosezufuhr angewiesen.[1] UDP-Galaktose dient als Galaktose-Donor für die Synthese von Glykolipiden, Glykoproteinen, Laktose und Glykosaminoglykanen.
Klinische Bedeutung
Angeborene Defekte der vier beteiligten Enzyme führen zu den verschiedenen Formen der Galaktosämie:
| Schritt | Enzym | Reaktion | Krankheitsform |
|---|---|---|---|
| 1 | Galaktose-Mutarotase (GALM) | β-D-Galaktose → α-D-Galaktose | Galaktosämie Typ 4 |
| 2 | Galaktokinase (GALK1) | α-D-Galaktose + ATP → Galaktose-1-Phosphat | Galaktosämie Typ 2 |
| 3 | Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase (GALT) | Galaktose-1-Phosphat + UDP-Glukose → Glukose-1-Phosphat + UDP-Galaktose | klassische Galaktosämie (Typ 1) |
| 4 | UDP-Galaktose-4-Epimerase (GALE) | UDP-Galaktose ⇌ UDP-Glukose | Galaktosämie Typ 3 |
Der häufigste und schwerste Defekt betrifft die GALT (klassische Galaktosämie).[2] Der zuletzt beschriebene Defekt der Galaktose-Mutarotase (Galaktose-Mutarotase-Mangel, Typ IV) verläuft am mildesten, da die spontane Mutarotation der Galaktose den Enzymausfall teilweise kompensiert.[3]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Succoio M, Sacchettini R, Rossi A, Parenti G, Ruoppolo M. Galactosemia: Biochemistry, Molecular Genetics, Newborn Screening, and Treatment. Biomolecules. 2022;12(7):968.
- ↑ Demirbas D, Coelho AI, Rubio-Gozalbo ME, Berry GT. Hereditary galactosemia. Metabolism. 2018;83:188-196.
- ↑ Wada Y, Kikuchi A, Arai-Ichinoi N, et al. Biallelic GALM pathogenic variants cause a novel type of galactosemia. Genet Med. 2019;21(6):1286-1294.