Importin

Zu den transportierten Molekülen ("cargo") zählen verschiedene Proteine, die wichtige Aufgaben im Zellkern erfüllen:

• DNA-Polymerasen
• Lamine
• Histone
• ribosomale Proteine
• Transkriptionsfaktoren
• Zellzyklusregulatoren
• RNA-bindende Proteine

Importine werden in zwei Unterfamilien eingeteilt: Importin-α (bzw. Karyopherin-α) und Importin-β (bzw. Karyopherin-β).

Importin-α

Basismechanismus

Importin-α fungiert als Adapterprotein. Es bindet zunächst an das NLS seines Frachtproteins und rekrutiert daraufhin Importin-β1. Importin-β1 schleust nachfolgend den gesamten Komplex durch die Kernporen, indem es mit den Nukleoporinen interagiert. Im Zellkern verdrängt Ran-GTP Importin-α von Importin-β1 und das Frachtprotein wird freigesetzt. Importin-α wird danach durch Exportin-2 wieder zurück ins Zytoplasma transportiert und steht für einen weiteren Importvorgang zur Verfügung.

Genetik

Es existieren sieben humane Importin-α-Isoformen:

Die Isoformen weisen unterschiedliche Expressionsmuster und subzelluläre Lokalisationen auf.

Struktur

Importin-α weist drei konservierte Strukturelemente auf:

• eine N-terminale Importin-β-bindende Domäne (IBB-Domäne)
• eine NLS-Bindungsstelle, bestehend aus 10 Armadillo-Repeats
• eine C-terminale Aminosäuresequenz, die aus sauren Aminosäuren besteht und als Erkennungssignal für Exportin-2 dient

Weitere Funktionen

Importin-α hat neben dem nukleären Import weitere Funktionen. Hierzu zählen unter anderem die Ausbildung des Spindelapparats, die Polymerisation von Laminen und die Bildung der Kernhülle.

Importin β

Importin-β-Proteine können als Heterodimere mit Apapterproteinen aber auch als Monomere fungieren.

Adapterproteine

Importin-β benötigt für die Bindung bestimmter Frachtproteine zusätzliche Adapterproteine. Wie bereits zuvor beschrieben, fungiert Importin-α als Adapterprotein bei der Erkennung klassischer NLS (cNLS). Ein weiteres Adapterprotein ist das Snurportin-1, das eine RNA-Modifikation von snRNPs (small nuclear ribonucleoproteins) erkennt und bindet. Diese Ribonukleoproteine werden für das Splicing im Zellkern benötigt.

Genetik

In der folgenden Tabelle sind die humanen Vertreter der Importin-β-Unterfamilie aufgelistet:

Struktur

Die kennzeichnende Struktur der Importin-β-Unterfamilie ist die HEAT-Repeat-Domäne, die meist aus rund 20 HEAT-Repeats besteht. Ein HEAT-Repeat umfasst zwei antiparallele α-Helices, die durch eine kurze Schleife ("loop") getrennt sind. Die Helices können in Stapeln angeordnet werden und verleihen dem Protein eine hohe strukturelle Flexibilität und die Fähigkeit zur Interaktion mit verschiedensten Bindungspartnern.

Importinen wird eine Rolle bei Krebserkrankungen zugeschrieben. So dient Importin-α1 als Biomarker für verschiedene Krebsformen. Erhöhte Level gehen mit einer schlechten Prognose einher.^[1] Importin-α8 begünstigt die Tumorprogression bei Pankreaskarzinomen.^[2]

Importine spielen zudem eine wichtige Rolle bei Virusinfektionen. So sind u.a. Importin-α3 und Importin-7 entscheidend für den nukleären Import von Proteinen des HI-Virus, wodurch die reverse Transkription und Integration der viralen RNA ins Genom der Wirtszelle ermöglicht werden.

• Ding und Sepehrimanesh Nucleocytoplasmic Transport: Regulatory Mechanisms and the Implications in Neurodegeneration Int J Mol Sci 2021
• Miyamoto et al. Importin α: a key molecule in nuclear transport and non-transport functions J Biochem 2016