Familiäre Hypobetalipoproteinämie

Die heterozygote Form der familiären Hypobetalipoproteinämie tritt im Verhältnis von 1:1.000 bis 1:3.000 Individuen auf. Die homozygote Form ist extrem selten.

Die familiäre Hypobetalipoproteinämie wird autosomal-kodominant vererbt. Es liegen unterschiedliche Mutationen vor:

• im Apolipoprotein-B-Gen (APOB)
• im PCSK9-Gen
• im ANGPTL3-Gen

Es gibt weitere Mutationen, deren Genloci noch nicht identifiziert sind.

Mutationen im Apolipoprotein-B-Gen können zu verkürzten Apolipoprotein-B-Molekülen (trunkiertes Apo B) führen. Diese werden schneller katabolisiert als normal. Die Apolipoprotein-B-Konzentration im Blutplasma weicht dann um circa 25 bis 30 % vom Normwert ab. Bei Mutationen im ANGPTL3-Gen liegen die Apolipoprotein B-Werte circa 50 % unterhalb der Norm.

Das PCSK9-Protein reguliert durch den Abbau von LDL-Rezeptoren in der Leber die Menge des LDL im Blutplasma. Liegt eine Mutation im PCSK9-Gen vor, so ist die Wirkdauer der LDL-Rezeptoren verlängert und die LDL-Konzentration im Blutplasma sinkt. Dies führt zu einer verringerten Rate an kardiovaskulären Erkrankungen.

Akkumulieren Triglyzeride durch eine verminderte VLDL-Synthese und -Sekretion in der Leber, kann dies zu einer Steatose führen. So kommt es vor allem bei Patienten mit einem trunkierten Apolipoprotein B zu einer Fettleber. Aus dieser kann sich im weiteren Verlauf eine Leberzirrhose entwickeln.

Klinisch können heterozygote Patienten mit einer familiären Hypobetalipoproteinämie aufgrund der Kodominanz völlig asymptomatisch sein oder zeigen lediglich moderat reduzierte Serumcholesterin- und Triglycerid-Konzentrationen. Bei der homozygoten Form kommt es zu schwereren Verläufen mit

• Ataxie
• Polyneuropathie
• Fettmalabsorptionssyndrom
• Fettleber bis hin zur Leberzirrhose

Oftmals fallen die Patienten nur durch eine Steatosis hepatis und eine Erhöhung der Transaminasen im Blutplasma auf. Im Laborbefund ist weiterhin des Gesamtcholesterins sowie LDL-Cholesterins erniedrigt und der HDL-Wert normal. Initial wird dies oft nicht als pathologisch erkannt. Eine Hypocholesterinämie und eine Hypotriglyceridämie können ebenfalls auftreten.