LRP4

Synonyme: Lrp4, MEGF7, CLSS, LRP-4
Englisch: low-density lipoprotein-related protein 4

Definition

LRP4, kurz für Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-ähnliches Protein 4, ist ein Transmembranprotein, das zur Familie der Lipoprotein-Rezeptor-ähnlichen Proteine (LRP) gehört.

LRP4 wird durch das gleichnamige Gen kodiert, das sich auf Chromosom 11 an Genlokus 11p11.2 befindet. Das Gen besteht aus 41 Exons. Durch alternatives Spleißen entstehen mehrere Isoformen. LRP4 ist bei Säugetiere stark konserviert.

LRP4 besteht aus 1.905 Aminosäuren und hat eine Molekülmasse von rund 212 kDa. Die Mehrzahl der Aminosäuren (ca. 90 %) bilden die extrazelluläre Domäne, in der sich zahlreiche LDL-Rezeptormotive, calciumbindende EGF- und β-Propellermotive befinden. Letztere sind toroidale Strukturen, die aus vier bis acht kreisförmig angeordneten β-Faltblättern mit jeweils vier antiparallelen Schleifen bestehen.

LRP4 bildet Homooligomere und interagiert mit MuSK sowie SOST, die bei der Hemmung des Wnt-Signalwegs eine Rolle spielen.

LRP4 vermittelt die SOST-abhängige Hemmung der Knochenbildung und ist entscheidend für die Bildung und Aufrechterhaltung der motorischen Endplatte. Es bindet Agrin und rekrutiert es zum MuSK-Komplex, was zur Phosphorylierung von MuSK führt und die neuromuskuläre Synapsenbildung fördert. Im zentralen Nervensystem kann LRP4 die Freisetzung von ATP modulieren und verschiedene neuronale Prozesse regulieren, darunter die Dendriten- und Synapsenbildung. Außerdem ist LRP4 an der Nierenentwicklung beteiligt.

Mutationen im LRP4-Gen sind mit dem Cenani-Lenz-Syndaktylie-Syndrom und dem kongenitalen myasthenischen Syndrom Typ 17 assoziiert. Diese Erkrankungen zeigen sich durch Fehlbildungen der Extremitäten und neuromuskuläre Schwächen. LRP4 spielt möglichweise auch eine Rolle bei neurologischen Erkrankungen wie der amyotrophen Lateralsklerose (ALS).

Im Tiermodell wurde eine verminderte LRP4-Expression im ZNS erwachsener Mäuse mit schweren Lern- und Gedächtnisstörungen in Verbindung gebracht.