Adrenogenitales Syndrom (11β-Hydroxylase-Mangel)
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Synonym: adrenogenitales Hypertoniesyndrom
1. Definition
Das adrenogenitale Syndrom durch 11β-Hydroxylase-Mangel, kurz AGS Typ 4, ist eine Form des adrenogenitalen Syndroms, bei dem das Enzym 11β-Hydroxylase (11β-OH) defekt ist. Dadurch kommt es zu einer Störung der Steroidsynthese in der Nebennierenrinde. Es wird gelegentlich auch als "adrenogenitales Hypertoniesyndrom" bezeichnet, da es zu einem Bluthochdruck führt.
2. Genetik
Die 11β-Hydroxylase wird auf Chromosom 8 an Genlokus 8q21-22 kodiert. Wie bei anderen AGS-Formen gibt es verschiedene defekte Allele, die mit einer unterschiedlichen Restaktivität des Enzyms einhergehen. Der Gendefekt wird autosomal-rezessiv vererbt.
3. Biochemie
Die 11β-Hydroxylase gehört zur Cytochrom-P450-Familie und wird auch als CYP11B1 bezeichnet. Sie katalysiert den letzten Schritt der Glukokortikoidsynthese, die Umsetzung von 11-Deoxycortisol zu Cortisol. Darüber hinaus ermöglicht das Enzym den vorletzten Schritt der Aldosteronsynthese, die Umsetzung von 11-Deoxycorticosteron (DOC) zu Corticosteron.
4. Pathophysiologie
Durch den Enzymdefekt kommt es zu einem Cortisolmangel. Aufgrund des niedrigeren Cortisolspiegel wird als Resultat der Gegenkoppelung in der Hypophyse vermehrt ACTH ausgeschüttet, um den Cortisolmangel zu kompensieren. Da durch ACTH neben der Zona fasciculata (Glukokortikoide), auch die Zona glomerulosa (Mineralkortikoide) und die Zona reticularis (Androgene) stimuliert werden, resultiert eine Hyperplasie der gesamten Nebennierenrinde. Die Androgensynthese ist nicht von der 11β-Hydroxylase abhängig und wird deshalb hochgefahren.
Die Synthese des Mineralkortikoids Aldosteron ist durch den Enzymdefekt ebenfalls reduziert. Es kommt jedoch nicht zu einem Mineralkortikoidmangel wie beim AGS Typ 3 (21-Hydroxylasemangel). Der Grund dafür ist die Akkumulation der Aldosteronvorstufe DOC, die selbst eine schwach mineralkortikoide Wirkung hat.
5. Symptome
Die Symptome sind in ihrer Ausprägung interindividuell sehr unterschiedlich und maßgeblich von der Restaktivität des Enzyms anhängig. Das klinische Spektrum reicht entsprechend von leichten Störungen bis hin zum ausgeprägten Vollbild.
Die durch den Androgenüberschuss verursachte Symptomatik ähnelt der des AGS Typ 3. Weibliche Individuen haben bei Geburt einen männlichen Phänotyp unterschiedlichen Ausmaßes mit Intersexualität des äußeren Genitale. Uterus und Ovar sind regelrecht angelegt. Genetisch männliche Feten entwickeln sich weitgehend normal, der hohe Androgenspiegel kann zur Entwicklung eines Makropenis führen.
Die Auswirkungen der gestörten Aldosteronsynthese verlaufen biphasisch. Bei Säuglingen kann -allerdings seltener als beim AGS Typ 3 - ein Salzverlustsyndrom mit Dehydration, Hyponatriämie, Hypokaliämie und metabolischer Azidose auftreten. Ältere Kinder entwickeln durch die exzessive DOC-Synthese auf der Basis der Elektrolyt- und Wassretention eine Hypertonie.
6. Therapie
Die Therapie besteht im Wesentlichen aus einer lebenslangen Substitution der fehlenden Glukokortikoide.