Venglustat

Synonyme: Ibiglustat, GZ/SAR402671, Genz-682452

1 Definition

Venglustat ist ein experimenteller Arzneistoff, der als oraler Glucosylceramid-Synthase-Inhibitor wirkt. Er wird derzeit (2020) zur Behandlung von autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD), Morbus Parkinson und lysosomalen Speicherkrankheiten getestet.

2 Chemie

Die Summenformel lautet C₂₀H₂₄FN₃O₂S, die molare Masse beträgt 389,5 g/mol.

3 Wirkmechanismus

Venglustat ist eine ZNS-gängige niedermolekulare Verbindung (small molecule). Der Wirkstoff wirkt über eine allosterische Hemmung des Enzyms Glucosylceramid-Synthase (GCS), das Ceramid in Glucosylceramid-1 (GL-1) umwandelt.

Mutationen im GBA1-Gen, das für die lysosomale Glucocerebrosidase kodiert, bedingen einen Morbus Gaucher und sind außerdem ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung von Morbus Parkinson. Die Folge ist eine Akkumulation von GL-1, das vermutlich zur Oligomerisierung von α-Synuclein beiträgt.

Bei anderen lysosomalen Speicherkrankheiten (z.B. Morbus Tay-Sachs, Morbus Sandhoff, Morbus Fabry) finden sich ebenfalls Genmutationen, die einen Enzymmangel und eine Akkumulation von Glykolipiden und Sphingolipiden (z.B. GM2-Gangliosid) verursachen. Auch bei polyzystischen Nierenerkrankungen spielt die verstärkte Expression von Glykosphingolipiden eine wichtige pathophysiologische Rolle.^[1]

Venglustat dient als Substratreduzierungstherapie: Durch Hemmung der Glucosylceramid-Synthase wird die Akkumulation von Glykolipiden reduziert.

4 Indikation

Untersucht wird Venglustat bei folgenden Erkrankungen:

• autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)^[2][3]
• lysosomale Speicherkrankheiten: Morbus Fabry^[4], Morbus Gaucher^[5], Morbus Tay-Sachs bzw. Morbus Sandhoff^[6]
• Morbus Parkinson mit GBA1-Mutation^[7]

5 Dosierung

In einer Studie an Erwachsenen mit ADPKD wurde Venglustat in einer Dosis von 15 mg/d verabreicht.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

6 Darreichungsform

Venglustat wird oral als Hartkapsel eingenommen.

7 Zulassung

Zur Zeit (05/2020) ist Venglustat nicht zugelassen. Der Wirkstoff wird derzeit in klinischen Studien untersucht. Der Entwickler ist Sanofi Genzyme.

siehe auch: Miglustat, Eliglustat

8 Literatur

• PubChem Venglustat, abgerufen am 04.05.2020
• FabryDiseaseNewsVenglustat, abgerufen am 04.05.2020
• Sanofi Research Pipeline, abgerufen am 04.05.2020
• National Center for Advancing Translational Sciences Venglustat

9 Quellen

1. ↑ Shayman JA Targeting Glycosphingolipid Metabolism to Treat Kidney Disease, Nephron. 2016; 134(1): 37–42, abgerufen am 04.05.2020
2. ↑ clinicaltrials.gov Effect of Venglustat in Patients With Renal Impairment, abgerufen am 04.05.2020
3. ↑ clinicaltrials.gov A Medical Research Study Designed to Determine if Venglustat Can be a Future Treatment for ADPKD Patients (STAGED-PKD), abgerufen am 04.05.2020
4. ↑ clinicaltrials.gov Evaluation of the Long-term Safety, Pharmacodynamics, and Exploratory Efficacy of GZ/SAR402671 in Treatment-Naïve Adult Male Patients With Fabry Disease, abgerufen am 04.05.2020
5. ↑ clinicaltrials.gov GZ/SAR402671 in Combination With Cerezyme in Adult Patients With Gaucher Disease Type 3 (LEAP), abgerufen am 04.05.2020
6. ↑ clinicaltrials.gov A Multinational, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Assess the Efficacy, Pharmacodynamics, Pharmacokinetics, and Safety of Venglustat in Late-onset GM2 (AMETHIST), abgerufen am 04.05.2020
7. ↑ clinicaltrials.gov A Global Study to Assess the Drug Dynamics, Efficacy, and Safety of GZ/SAR402671 in Parkinson's Disease Patients Carrying a Glucocerebrosidase (GBA) Gene Mutation (MOVES-PD), abgerufen am 04.05.2020