TRPM3
Synonym: Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily M Member 3
Definition
TRPM3 ist ein nicht-selektiver Kationenkanal der TRP-Kanalfamilie. Dem Kanalprotein wird u.a. eine Rolle bei der inflammatorischen Hyperalgesie zugeschrieben.
Genetik
TRPM3 wird auf Chromosom 9 an Genlokus 9q21.12-q21.13 kodiert. Das am nächsten verwandte Kanalprotein ist der TRPM1-Kanal.
Biochemie
TRPM3 soll in somatosensorischen Neuronen der Weiterleitung des Temperatur- und Schmerzempfindens dienen. Die Aktivität des Kanalproteins wird durch μ-Opioidrezeptoren und G-Proteine (Gβγ-Untereinheit) gehemmt.
Zu den Agonisten, die den Kanal aktivieren, zählen CIM-0216 und Pregnenolonsulfat. Antagonistisch auf die Öffnungswahrscheinlichkeit des Proteins wirken dagegen Mefenaminsäure und Flavonoide. Darüber hinaus lässt sich eine Regulation des TRP-Kanals durch den Calcium-Calmodulin-Komplex sowie Phospholipase C und Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3-Kinasen) nachweisen.
Lokalisation
TRPM3 kommt in den Beta-Zellen des Pankreas, in den Basalganglien, im Kleinhirn und in den ON-Bipolarzellen der Retina vor. In den Ependymzellen des Plexus choroideus findet sich die höchste Expressionsrate des TRPM3-Proteins.
Funktion
Die Funktion des Proteins in den verschiedenen Geweben ist zur Zeit (2021) weitgehend unbekannt. Sie ist Gegenstand der Grundlagenforschung.
Bei den Beta-Zellen des Pankreas wird ein Einfluss von TRPM3 auf die Rückkopplung der Insulinsekretion vermutet. Hier könnte der Kanal unter Einwirkung von Insulin zu einer Eigenhemmung der Hormonausschüttung führen.
Klinik
Durch eine Mutation im N-terminalen Ende der Aminosäurensequenz des TRPM3, kann es zu einer Katarakt und einem Glaukom kommen.[1][2] Mutationen in der Transmembrandomäne des Kanalproteins führen zu Intelligenzminderung und Epilepsie.[3][4] Vermutlich handelt es sich dabei um eine Gain-of-Function-Mutation.[5][6]
Quellen
- ↑ Zhou Y, Bennett TM, Shiels A. Mutation of the TRPM3 cation channel underlies progressive cataract development and lens calcification associated with pro-fibrotic and immune cell responses. FASEB J. 2021 Feb;35(2):e21288. doi: 10.1096/fj.202002037R. PMID: 33484482
- ↑ Bennett TM, Mackay DS, Siegfried CJ, Shiels A. Mutation of the melastatin-related cation channel, TRPM3, underlies inherited cataract and glaucoma. PLoS One. 2014 Aug 4;9(8):e104000. doi: 10.1371/journal.pone.0104000. eCollection 2014. PMID: 25090642
- ↑ Van Hoeymissen E, Held K, Nogueira Freitas AC, Janssens A, Voets T, Vriens J. Gain of channel function and modified gating properties in TRPM3 mutants causing intellectual disability and epilepsy. Elife. 2020 May 19;9:e57190. doi: 10.7554/eLife.57190. PMID: 32427099
- ↑ Dyment DA, Terhal PA, Rustad CF, Tveten K, Griffith C, Jayakar P, Shinawi M, Ellingwood S, Smith R, van Gassen K, McWalter K, Innes AM, Lines MA. 2019. De novo substitutions of TRPM3 cause intellectual disability and epilepsy. European Journal of Human Genetics 27:1611–1618. DOI: [1]
- ↑ de Sainte Agathe JM, Van-Gils J, Lasseaux E, Arveiler B, Lacombe D, Pfirrmann C, Raclet V, Gaston L, Plaisant C, Aupy J, Trimouille A. Confirmation and Expansion of the Phenotype Associated with the Recurrent p.Val837Met Variant in TRPM3. Eur J Med Genet. 2020 Aug;63(8):103942. doi: 10.1016/j.ejmg.2020.103942. Epub 2020 May 18. PMID: 32439617
- ↑ Zhao S, Yudin Y, Rohacs T .Disease-associated mutations in the human TRPM3 render the channel overactive via two distinct mechanisms. Elife. 2020 Apr 28;9:e55634. doi: 10.7554/eLife.55634. PMID: 32343227