Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor

Es existieren fünf S1P-Rezeptoren:

S1P-Rezeptoren werden durch Bindung des Lysosphingolipids Sphingosin 1-phosphat (S1P) aktiviert. Sie induzieren über die gekoppelten G_i-Proteine eine Hemmung der Adenylatzyklase.

Struktur

Sphingosin-1-phosphat-Rezeptoren bestehen aus den für die G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren typischen sieben helikalen Transmembrandomänen sowie einer intrazellulären und einer extrazellulären Domäne. Die N-terminale extrazelluläre Domäne dient als Bindungsstelle für Liganden. Die C-terminale intrazelluläre Domäne bindet die G-Proteine und induziert so die Signalkaskaden innerhalb der Zelle.

Die Aktivierung der verschiedenen S1P-Rezeptoren beeinflusst unterschiedliche physiologische Prozesse.

Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 1

Der S1P-Rezeptor 1 wird hauptsächlich auf Lymphozyten, Endothelzellen sowie im Zentralnervensystem (ZNS) exprimiert. Seine Aktivierung reguliert die Migration von Immunzellen aus den Lymphorganen ins Blut und in die Lymphe. Zudem beeinflusst er die Neubildung von Blutgefäßen und reguliert die Vasodilatation. Seine Wirkung im ZNS ist jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt. Es wird vermutet, dass er unter anderem an der Proliferation und Aktivierung von Astrozyten beteiligt ist.

Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 2

Der S1P-Rezeptor 2 wird von Zellen des ZNS, von Endothelzellen und von glatten Muskelzellen exprimiert. Der S1P-Rezeptor 2 reguliert Prozesse, welche die Entwicklung verschiedener Organe steuern (z.B. die Herzentwicklung). Untersuchungen deuten zudem auf seine Bedeutung für die Proliferation und Apoptose von Immunzellen sowie für die Bildung von Gefäßwänden hin.

Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 3

Der S1P-Rezeptor 3 wird von Zellen des Nervensystems, des Endothels und der glatten Muskulatur exprimiert. Die Funktionen des S1P-Rezeptor 3 sind noch nicht vollständig geklärt, aber es wird vermutet, dass er eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Vasodilatation spielt. Er ist an der Produktion von Zytokinen beteiligt und es wurden sowohl proinflammatorische als auch antiinflammatorische Wirkungen beobachtet.

Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 4

Der S1P-Rezeptor 4 wird im lymphatischen Gewebe, in der Lunge und im Zentralnervensystem exprimiert. Er spielt eine wesentliche Rolle bei der Lymphozyten-Signalgebung sowie bei der Bildung und Aktivierung von Blutplättchen. Im Zentralnervensystem vermittelt er die Aktivierung und Reifung von dendritischen Zellen.

Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 5

Der S1P-Rezeptor 5 steuert primär die Aktivität von Oligodendrozyten im Zentralnervensystem. Weiterhin wird er in Zellen der Milz exprimiert, wo er den Austritt natürlicher Killerzellen ins Blut steuert.

Ozanimod und Etrasimod sind S1P-Rezeptormodulatoren, die zur Behandlung von Multipler Sklerose oder Colitis ulcerosa eingesetzt werden. Ozanimod bindet mit hoher Affinität an die S1P-Rezeptoren 1 und 5, Etrasimod zusätzlich an den S1P-Rezeptor 4.

• Blaho und Hla An update on the biology of sphingosine 1-phosphate receptors Journal of lipid research 2014
• Bravo et al. Sphingosine-1-Phosphate (S1P) and S1P Signaling Pathway Modulators, from Current Insights to Future Perspectives Cells 2022
• Parrill et al. Structure of the first sphingosine 1-phosphate receptor Sci Signal 2012
• Skeen Sphingosine-1-Phosphate Modulators for Multiple Sclerosis Practical Neurology 2020