PPAR-α
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Synonyme: PPARA, PPAR-alpha, Peroxisomen-Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha
Englisch: peroxisomal proliferator-activated receptor alpha
Definition
Der Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptor alpha, kurz PPAR-α, ist ein ligandengesteuerter Kernrezeptor und Transkriptionsfaktor aus der Familie der Steroid-ähnlichen Rezeptoren. Er dient als metabolischer Sensor für freie Fettsäuren und reguliert die Transkription zahlreicher Gene des Fettsäurestoffwechsels, insbesondere in Leber, Herz, Skelettmuskel und Nieren.
Struktur
PPAR-α zeigt den typischen Domänenaufbau nukleärer Rezeptoren: eine N-terminale Domäne mit ligandenunabhängigem Aktivierungsmotiv (AF-1), eine DNA-bindende Domäne mit zwei Zinkfinger-Motiven, einen Hinge-Bereich sowie eine C-terminale ligandenabhängige Aktivierungsdomäne (AF-2).
Biochemie
PPAR-α wirkt als Heterodimer mit dem Retinsäure-X-Rezeptor (RXR). Nach Ligandenbindung bindet der PPAR-α/RXR-Heterodimer an PPAR-responsive Elemente (PPRE) in Promotor- oder Enhancer-Regionen der Zielgene. Typische Zielgene kodieren u. a. für Enzyme der mitochondrialen und peroxisomalen β-Oxidation (z. B. Acyl-CoA-Oxidase), Lipoproteinlipase (LPL), ApoA-I/ApoA-II und für Transportproteine (z. B. FATP).
Damit fungiert es als eine Art Lipidsensor: Bei erhöhter Verfügbarkeit freier Fettsäuren (Fasten, fettreiche Diät) wird die Fettsäurekatabolie in der Leber hochreguliert, d. h. Ketogenese und β-Oxidationskapazität steigen, während die VLDL-Sekretion reduziert wird.
Zudem besitzt PPAR-α ausgeprägte anti-inflammatorische Effekte, da viele Gene der angeborenen Immunabwehr transkriptionell herunterreguliert werden.
siehe auch: Peroxisom-Proliferator aktivierter Rezeptor
Klinik
Aufgrund der vielfältigen Wirkung auf den Lipid- und Cholesterinstoffwechsel werden bei metabolischen Erkrankungen wie der Dyslipidämie PPAR-α-Agonisten, sogenannte Fibrate, zur Behandlung hypertriglyceridämischer Patienten eingesetzt. Durch PPAR-α-Aktivierung sinken Triglyzeridspiegel (verbesserte LPL-Aktivität, verringerte ApoC-III-Expression) und HDL-Spiegel steigen.
Literatur
- Bougarne et al., Molecular Actions of PPARα in Lipid Metabolism and Inflammation. Endocr Rev., 2018.
- Kersten, Integrated physiology and systems biology of PPARα. Mol Metab., 2014.
- Staels et al., Mechanism of Action of Fibrates on Lipid and Lipoprotein Metabolism. Circulation, 1998.