PGT-A
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PGT- A (Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidies)
Hintergrund
PGT-A (früher bekannt Präimplantationsscreening oder PGS) ist ein Teilbereich der Präimplantationsdiagnostik (PID). Hierbei werden Embryonen auf Anomalien in der Anzahl der Chromosomen untersucht. Embryonen mit fehlenden oder zusätzlichen Chromosomen (bekannt als aneuploide Embryonen) haben eine geringere Chance zu implantieren, respektive zu einer Schwangerschaft zu führen. Auch die Fehlgeburtenrate ist deutlich erhöht. Auch sind Trisomien der Chromosomen der Chromosomen 13 oder 18 nach Geburt mit körperlichen Anomalien, mentalen Retardierungen und oft mit einer deutlich reduzierten Lebenserwartung verbunden. Das Risiko chromosomaler Aberrationen in der Eizelle respektive des sich daraus entwickelnden Embryos steigt mit dem weiblichen Alter.
PGT-A wird daher einigen Patienten als Behandlung angeboten, um euploide Embryonen zu identifizieren und den Transfer von aneuploiden Embryonen zu vermeiden.
Ablauf
Um ein PGT-A durchzuführen zu können, ist eine vorherige IVF-Behandlung mit Eizellentnahme obligat. Dabei entnehmen Embryologen 1-2 Zellen aus den frühen Teilungsstadien des Embryos oder ca. 5-10 Zellen aus dem Trophektoderm der Blastozyste am Tag 5 oder 6 nach Befruchtung. Letztere stellt inzwischen den Goldstandard bei der Embryonen-Biopsie dar. Meist erfolgt eine Whole Genome Amplification (WGA) der im Biopsat enthaltenen DNA und im Anschluss eine Aanlyse über eine Next Generation-Sequencing (NGS) Plattform, die es uns ermöglicht, alle 24 Chromosomen in großer Auflösung zu analysieren. Embryonen deren Biopsie Ergebnis einen euploiden Chromosomensatz aufweisen, werden transferiert. Andere Embryonen, die nicht diesem Ergebnis entsprechen werden verworfen.
Kritik
In den meisten Meta-analysen und größeren RCTs zeigt das PGT-A keinen Benefit gegenüber einer konventionellen IVF1,2,3. Dies, obwohl sich die Analyse- und Biopsietechniken in den letzten Jahren fortwährend verbessert haben. Ein weiterer Kritikpunkt sind die kleinen Fallzahlen in den publizierten Studien, sowie die Tatsache, dass als Einschlusskriterium in den meisten Studien der Embryotransfer und nicht ein Intention-to-treat herangezogen wird4. Tatsächlich ist ein PGT-A mit einem hohen Verlust an Embryonen verbunden5. Dies resultiert aus einem Anteil an
- Nicht-biopsierbarer Embryonen
- Amplifikationsfehler bei der WGA
- Inkonklusive NGS Ergebnisse
- Resultate die auf ein chromosomales Mosaik hinweisen. Hierbei besteht der Embryo aus euploiden Zellen und Zellen, die eine chromosomale Aberration aufweisen (numerisch und/oder strukturell).
- Tatsächlich zeigen die PGT-A Analysen mittels NGS dass ein großer Anteil der menschlichen Embryonen nicht euploid sind sondern ein chromosomales Mosaik ausweisen. Möglicherweise ist dies bedingt durch mitotische Fehler in den frühen Zellteilungen. Inwieweit diese Embryonen vital sind, das chromosomale Mosaik persistiert oder chromosomal anormale Zellen mit Fortschreiten der Embryogenese ausselektiert werden, lässt sich nicht vorhersagen. Das PGT-A liefert damit nur eine Momentausnahme der chromosomalen Konstitution. Zudem sind falsch positive und falsch negative Ergebnisse nicht ausgeschlossen, da die chromosomale Konstitution des Biopsates nicht zwingenderweise die des gesamten Embryos widerspiegelt.
Rechtliches
In den meisten europäischen Ländern ist das PGT-A erlaubt. In Deutschland ist PGT-A nur unter strengen Auflagen zulässig. Danach darf ein PGT-A nur vorgenommen werden, wenn aufgrund der genetischen Disposition der Frau oder des Mannes das hohe Risiko einer schwerwiegenden Erbkrankheit besteht oder eine schwerwiegende Schädigung des Embryos festgestellt werden soll, die mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer Tot- oder Fehlgeburt führen kann. Die Durchführung eines PGT-A ist an einen positiven Bescheid auf einen Antrag an eine zuständige PID-Ethikkommission gebunden.
Referenzen
1. Yan, J., Qin, Y., Zhao, H., Sun, Y., Gong, F., Li, R., Sun, X., Ling, X., Li, H., Hao, C., Tan, J., Yang, J., Zhu, Y., Liu, F., Chen, D., Wei, D., Lu, J., Ni, T., Zhou, W., Wu, K., Chen, Z. J. (2021). Live Birth with or without Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy. The New England journal of medicine, 385(22), 2047–2058. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2103613.
2. Munné, S., Kaplan, B., Frattarelli, J. L., Child, T., Nakhuda, G., Shamma, F. N., Silverberg, K., Kalista, T., Handyside, A. H., Katz-Jaffe, M., Wells, D., Gordon, T., Stock-Myer, S., Willman, S., & STAR Study Group (2019). Preimplantation genetic testing for aneuploidy versus morphology as selection criteria for single frozen-thawed embryo transfer in good-prognosis patients: a multicenter randomized clinical trial. Fertility and sterility, 112(6), 1071–1079.e7. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.07.1346
3. Cornelisse, S., Zagers, M., Kostova, E., Fleischer, K., van Wely, M., & Mastenbroek, S. (2020). Preimplantation genetic testing for aneuploidies (abnormal number of chromosomes) in in vitro fertilisation. The Cochrane database of systematic reviews, 9(9), CD005291. https://doi.org/10.1002/14651858.CD005291.pub3
4. Murtinger M, Schuff M, Wirleitner, B. et al. Aneuploidiescreening im Kontext der neueren biologisch-medizinischen Erkenntnisse, der rechtlichen Situation in der D‑A‑CH-Region und unter Berücksichtigung der psychologischen Aspekte der Kinderwunschpatienten. J. Gynäkol. Endokrinol. AT 2020;30:39–52.
5. Wirleitner, B., Hrubá, M., Schuff, M., Hradecký, L., Stecher, A., Damko, A., Stadler, J., Spitzer, D., Obkircher, M., & Murtinger, M. (2024). Embryo drop-out rates in preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A): a retrospective data analysis from the DoLoRes study. Journal of assisted reproduction and genetics, 41(1), 193–203. https://doi.org/10.1007/s10815-023-02976-9
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