Nucleophosmin

Nucleophosmin, kurz NPM1, ist ein Phosphoprotein, das in allen Geweben exprimiert wird. Es kommt hauptsächlich im Nukleolus der Zellen vor und spielt u.a. eine Rolle bei der Ribosomenbiogenese, der DNA-Reparatur sowie der Regulation der Apoptose. Ferner ist es in den mRNA-Transport involviert.

Nucleophosmin wird durch das NPM1-Gen auf dem langen Arm von Chromosom 5 an Genlokus 5q35 kodiert. Bisher (2024) sind zwei Isoformen bekannt, eine dritte wird vermutet.

NPM1 gehört zur Familie der NPM-Proteine und ist vor allem in den Zellkernen und -körperchen von proliferierenden Zellen zu finden. Es besteht aus einer N-terminalen Kerndomäne, die für die Oligomerisierung und die Interaktion mit anderen Proteinen verantwortlich ist. Außerdem besitzt es eine saure Domäne, die eine Bindung an Histone bewirkt und ein Kernlokalisierungssignal. Beide sind mit dem C-Terminus verbunden.

Der C-Terminus bindet Nukleinsäuren und ATP. Die enthaltenen aromatischen Aminosäurereste bilden zudem ein atypisches nukleoläres Lokalisierungssignal (NoLS), dessen Mutationen zu einer abweichenden Lokalisation des Proteins führen (z.B. bei AML).

NPM1 bildet Pentamere, von denen sich jeweils zwei zu einem Dekamer zusammenlagern. Das Gleichgewicht zwischen Monomeren und Oligomeren wird durch verschiedene posttranslationale Modifikationen, insbesondere durch Phosphorylierung, reguliert. Die verschiedenen Strukturzustände von NPM1 sind mit unterschiedlichen Funktionen assoziiert. Die Oligomomere spielen vor allem bei der Zellproliferation eine Rolle, wohingegen die instabilen Monomere für die DNA-Reparatur wichtig sind.

NPM1 ist u.a. beteiligt an:

• Ribosomenbiogenese
• mRNA-Transport
• Apoptose
• DNA-Reparatur
• Zellproliferation
• Umbau von Chromatin
• Genomstabilität
• Embryogenese

Die Dysfunktion von NPM1 trägt zur Krebsentstehung bei. Dabei kann es die Rolle eines Protoonkogens oder eines Tumorsuppressors einnehmen. Darüber hinaus liegt NPM1 bei 35 % aller AML-Patienten mutiert oder umgelagert vor. Die Mutationen befinden sich bei AML im C-Terminus und führen zu einer veränderten Proteinfaltung oder -lokalisation. Die als NPM1c+ bezeichneten Proteine sind dann im Zytoplasma nachweisbar und mit einem besseren Outcome und einer höheren Überlebenswahrscheinlichkeit verbunden.

Zudem kommt NPM1 bei anaplastischen-großzelligen Lymphomen, Leukämie sowie einigen soliden Tumoren vor und ist hier mit einer schlechteren Prognose assoziiert.

• Box et al. Nucleophosmin: from structure and function to disease development. BMC Mol Biol. 17(1):19. 2016
• Zarka et al. Nucleophosmin 1 Mutations in Acute Myeloid Leukemia. Genes (Basel). 11(6):649. 2020