Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Mangel

Das MTHFR-Gen befindet sich auf Chromosom 1 am Genlokus 1p36.22. Es kodiert das Enzym Methylentetrahydrofolat-Reduktase, das die Reduktion von 5,10-Methylentetrahydrofolat zu 5-Methyltetrahydrofolat katalysiert. 5-Methyltetrahydrofolat fungiert als Cofaktor bei der Umwandlung von Homocystein zu Methionin.

Der häufigste Polymorphismus ist die C677T-Variante (rs1801133), die molekulargenetisch im Exon 5 nachgewiesen werden kann. Sie führt zu einer erhöhten Thermolabilität des Enzyms, wodurch es bei höheren Temperaturen weniger aktiv ist. Homozygote Träger der Genvariante haben i.d.R. einen erhöhten Homocysteinspiegel (Homozystinurie) und einen reduzierten Serumfolatspiegel. Bei heterozygoten Trägern ist der Homocysteinspiegel meist nur leicht erhöht.

Ein weiterer Polymorphismus ist die A1298C-Variante (rs1801131), die nur in Kombination mit der C677T-Variante einen Einfluss auf den Homocysteinspiegel hat.

Die Symptome des MTHFR-Mangels treten i.d.R. bereits im ersten Lebensjahr auf und umfassen u.a. rezidivierende Apnoen, Krampfanfälle und Mikrozephalie. Ein späterer Symptombeginn ist mit psychiatrischen Störungen und Ataxie assoziiert.

Die Verdachtsdiagnose wird basierend auf einem stark erhöhten Homocysteinspiegel (> 100 µmol/l) und einem reduzierten Methyltetrahydrofolatspiegel im Plasma gestellt. Die Diagnose wird durch die Messung der Enzymaktivität in Lymphozyten und Fibroblasten bestätigt. Der molekulargenetische Nachweis einer Mutation im MTHFR-Gen wird bei einem Homocysteinspiegel von > 50 µmol/l empfohlen.

Bei einem schweren MTHFR-Mangel zielt die Therapie auf die Senkung der Homocysteinspiegel und die Unterstützung der Remethylierung ab. Hierzu werden häufig Betain sowie eine ausreichende bzw. gegebenenfalls therapeutische Supplementierung von Folaten (Folinsäure, 5-Methyltetrahydrofolat), Methionin und B-Vitaminen (Vitamin B12, B6 und B2) eingesetzt.

• Sibani et al., Characterization of six novel mutations in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene in patients with homocystinuria, Genet Med, 2000
• Orpha.net – Homocystinurie durch Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase-Mangel, abgerufen am 27.01.2025
• GeneCards – MTHFR-Gene, abgerufen am 27.01.2025
• MGZ – Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase-(MTHFR)-Mutation, abgerufen am 28.01.2025
• Medicover Diagnostics – Methylentetrahydrofolatreduktase- (MTHFR-) Defizienz, abgerufen am 28.01.2025
• Diekman et al., Survival and Psychomotor Development With Early Betaine Treatment in Patients With Severe Methylenetetrahydrofolate Reductase Deficiency, JAMA Neurology, 2014